长期吃二甲双胍主要的副作用是恶心、呕吐、腹痛、腹胀等，乏力、头痛、口内有金属味的现象、多发生于早期服药的时间段内，大多可耐受，服药期间多喝温开水促进代谢，有利于缓解副作用。
这种药物可引起纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、口中金属味等多种胃肠道反应。可以在餐后服用以减少胃肠道刺激。在机体患有缺氧性疾病、心肺功能不全时易引发乳酸酸中毒，应当尽量避免使用。少数人服用这种药物可能会出现皮肤瘙痒、皮疹等过敏情况。
二甲双胍的常见副作用是可引起明显的消化道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻，以及口中金属味，有时还可能导致疲倦、乏力、头晕、皮疹等，另外，长期服用二。甲双胍，可能影响维生素B12的吸收，从而导致巨幼红细胞性贫血。
长期服用可以引起吸收不良，减少维生素B12在肠道的吸收，时间较长，使血红蛋白减少，产生巨红细胞贫血。还有的会出现消化道症状，比如恶心，呕吐，腹泻等，有时会出现乏力，头晕，皮疹等症状，极少一部分可以出现乳酸性酸中毒，比如呕吐，腹痛，过度换气，神志障碍，需要监测血乳酸浓度了解病情，但需要与酮症酸中毒、水杨酸中毒、尿毒症等鉴别。
吃多了会造成低血糖现象，二甲双胍属于经典降糖药物的一种，二甲双胍降糖的主要机制，一方面可以抑制肝脏葡萄糖的输出，也就是抑制糖原分解以及糖异生，另一方面，二甲双胍可以增加外周组织对葡萄糖的利用。
长期服用可以引起吸收不良，减少维生素B12在肠道的吸收，时间较长，使血红蛋白减少，产生巨红细胞贫血。还有的会出现消化道症状，比如恶心，呕吐，腹泻等，有时会出现乏力，头晕，皮疹等症状，极少一部分可以出现乳酸性酸中毒。
