长期服用可以引起吸收不良，减少维生素B12在肠道的吸收，时间较长，使血红蛋白减少，产生巨红细胞贫血。还有的会出现消化道症状，比如恶心，呕吐，腹泻等，有时会出现乏力，头晕，皮疹等症状，极少一部分可以出现乳酸性酸中毒。
二甲双胍的主要不良反应包括可引起急性发热，有胃肠道反应。少见恶心、腹痛、腹泻等消化道症状，如在餐时或餐后服用会减少。治疗时出现不耐受的最初迹象时不必停药，会自行消失。在过量时，可能蓄积会出现乳酸性酸中毒。长期使用本品可降低人体对维生素B12的吸收。
盐酸二甲双胍肠溶片副作用是腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部、便异常、低血糖、肌痛、头昏、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战、流感症状、潮热、心悸、体重减轻。
二甲双胍是伴有肥胖和胰岛素抵抗的糖尿病患者的常用胰岛素增敏剂，二甲双胍可抑制肝脏合成葡萄糖，增加外周组织对胰岛素的敏感性，通过降低胰岛素水平达到纠正患者，高雄激素状态改善卵巢排卵功能，提高促排卵治疗效果。
盐酸二甲双胍缓释片常见的副作用是胃肠道的不适，出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状，有时会出现体重降低，乏力，疲倦感。也有出现皮疹等过敏反应。也有出现罕见的也是严重的代谢性并发症乳酸酸中毒的副作用。
