原发性疾病，比如原发性肾小球疾病，这类有一部分会发展为肾衰竭，甚至进展到尿毒症。常常有一些遗传性因素会导致尿毒症，比如常见的Alport综合征或者多囊肾病都会进展到尿毒症。
尿毒症的病因很多且复杂，常见病因有：慢性肾炎早期控制不佳，病情进展到尿毒症；高血压、糖尿病早期控制不好，或未足够重视，出现肾脏并发症，逐步进展到尿毒症；某些系统性疾病同时引起多个器官损害，肾脏是其中之一；长期服用某些含有肾毒性的药物，引起肾脏小管间质慢性损害，功能丧失，导致尿毒症。
所有引起肾脏功能永久性损害的因素都能引起尿毒症。大致是免疫缺陷，最常见的就是慢性肾炎，免疫性的、肾小球性的或者血管性的，还有一个就是红斑狼疮性肾炎、过敏性紫癜肾炎，主要是因为出生的时候免疫存在缺陷。
尿毒症是各种晚期肾脏疾病共有的临床综合症，由于慢性肾小球肾炎导致的肾单位的破坏，导致肾功能损伤，从而引起了尿毒症。如果有尿毒症，肯定是有基础肾脏疾病，尿毒症的治疗以血液透析为主，定期要去肾内科就诊，复查肾功能以及电解质的水平，规律透析治疗。
尿毒症可能是继发性因素也会导致尿毒症，常见的继发性因素包括2型糖尿病、高血压肾病、肾淀粉样病变、ANCA相关性血管炎等。这些疾病都可能会累及到肾脏，导致肾脏功能不全，甚至发展到尿毒症。
