随着分子生物学和分子流行病学的迅速发展，病毒感染与肿瘤的关系受到广泛重视。人乳头状瘤病毒（humanpapillomavirus,HPV）与宫颈肿瘤的病因学关系也日益明了，是仅次于乙肝病毒与肝癌相关强度的一个病毒致癌因子。对HPV感染的发现和检测、治疗和预防，可能成为早期发现宫颈癌和预防宫颈肿瘤的颇有前途的方法。1．HPV结构及其功能乳头状瘤病毒（papillomavirus,PV）能广泛感染人类和动物，但有严格的物种特异性。PV的名称是根据每种PV的自然宿主而命名的，如棉尾兔乳头状瘤病毒和牛乳头状瘤病毒。人类乳头状瘤病毒于1949年由Strauss在电镜下发现。HPV是一种环状双链结构的DNA病毒，由7800~7900碱基对组成，没有其他病毒所具有的外膜，是一种没有包被的病毒颗粒。其基因结构含有两个开放读码框（openreadingframes,ORFs）和一个上游调节区（URR）。ORFs包含6个早期转录单位（E1,E2,E3,E4,E5,E6,E7，一些HPV不含E3,E8）和两个晚期转录区（L1,L2）。早期转录区主要对染色体外的DNA复制进行调控，晚期转录区则主要编码病毒蛋白。上游调节区不编码蛋白，主要通过ORFs调节转录和控制病毒蛋白及感染颗粒的产生。E6和E7被认为是HPV的癌基因，可分别与p53和pRB（retinoblastomaprotein,视网膜母细胞瘤蛋白）结合，使这两种抑癌基因失活。2．HPV分类和类型到目前为止，已发现和鉴定出超过100种不同类型的HPV，有54种可以感染生殖道粘膜。初始的分类是基于PVDNA的同源性或重结合动力学，但现在已被病毒基因组的测序所取代。通过将所测得的L1基因的序列与所有已知HPV型别的序列进行比较来确定HPV亚型。如果某种HPV的同源性小于90%则可被分类为一种新的HPV类型。不同型别的HPV感染可以导致不同的临床病变。绝大多数HPV对皮肤和粘膜上皮具有特殊的亲嗜性，其中约半数是属于粘膜型的，其余为皮肤型或疣状表皮发育不良型。HPV的类型很难根据其临床表现划分，因为HPV可以在身体的许多部位的病灶中检测到。依据HPV与癌瘤的关系，感染肛门生殖器的HPV可归类为低度危险、中度危险和高度危险型。低危型HPV常常在良性或轻度不典型增生病灶中检测到，而很少存在于癌灶中。如HPV6、11型与外生殖器和肛周区域的外生型湿疣关系密切。中危型HPV存在于中重度不典型增生病灶中，很少存在于癌灶中。高危型HPV则通常在重度不典型增生和癌灶中，如HPV16、18型可在大多数宫颈癌、一些肛管癌、阴茎癌和阴道癌中检测到。表HPV型别HPV型别低危型611304042434454MM4MM8MM9中危型33353951525561626466高危型161831455556585967687073在地域分布上，世界各国的研究报道均以HPV16和18型为主要类型。但在中国，HPV58也是多见的一种类型。一项14省市自治区的调查显示HPV16，58是主要的类型，北方地区以HPV16为主，南方长江中下游以HPV58较多。3．HPV的致癌机制HPV嗜上皮内感染。它们感染肛门生殖器及其周围的鳞状上皮细胞、和/或口腔粘膜、皮肤后，在细胞核中复制。子宫颈的癌前病变或癌变多起源于宫颈移行带，主要发生在鳞柱上皮交界处的鳞状化生过程中。而生殖道致瘤性HPV往往感染宫颈的移行带上皮。感染发生在移行带的机制可能是机械性原因（移行带上皮较薄），也可能是生物性的（上皮贮备细胞可能对HPV感染特别特别敏感）。HPV感染上皮细胞后，可以呈游离状态持续存在于染色体外，不引起任何病变，或引起良性病变和癌前病变，如尖锐湿疣或轻度不典型增生等。但癌变则与病毒DNA整合入宿主染色体密切相关。HPV的DNA链通常在E1或E2开放读码框内断裂，使HPVDNA能够整合入染色体脆弱区。E6和E7则具有促进和维持整合状态的功能。然而，病毒整合并非恶变绝对必要的。一些宫颈癌被发现只含有游离状态的HPVDNA或含有游离和整合状态的混合。此外，HPV的E6蛋白可通过作用于p53改变细胞生长。高危型HPV的E6蛋白与p53结合导致p53失活，并促进其在细胞内的降解，野生型p53是一种核蛋白，负向调节细胞的生长和分化，p53的降解失活阻碍细胞对DNA损伤的反应，由此导致遗传性状改变的累积，进而产生恶变的基因型。而E7蛋白则含有与pRB的结合部位。Rb是重要的抑癌基因，直接参与细胞周期的调控。E7与Rb亲和力很高，高危型HPV（如HPV16）的E7蛋白与pRB结合后导致Rb蛋白功能失活降解，改变了细胞生长周期的调控机制，使细胞永生化和对恶性变的防御进一步受到影响。妇女生殖道HPV的感染率远比宫颈率的发生率高，说明宿主本身的易感性对HPV介导的病变发生和发展有影响。如宿主的主要组织相容复合体（MHC）的表达情况，以及p53基因多态性结构的改变等，均与宫颈癌及其癌前期病变的发生有关。4．HPV的感染途径肛门生殖器官的HPV感染通常是性接触传播的。丈夫阴茎HPV的存在可使妻子宫颈受染的危险增加9倍。相同的HPV亚型可以在性伴侣中检出。相反，处女通常是检测不到HPV感染的。尽管多数HPV感染是亚临床型的，但仍然可以传染播散。直接皮肤接触也被认为是主要的传播方式，尽管由精液、非性交途径和污染物的传播是很少见的。母亲生殖道的HPV感染。
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