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刘业生
医师
铁力市桃山镇振兴社区卫生服务站内科
一级甲等
擅长：高血压、冠心病、2型糖尿病、胃炎
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这位朋友您好：硬皮病（scleroderma）是一種以局限性或彌漫性的皮膚增厚、纖維化為特徵，可累及心、肺、腎、消化道等多個系統的自身免疫性疾病。硬皮病患者的皮膚出現變硬、變厚和萎縮的改變，依據其皮膚病變的程度及病變累及的部位，可分為局限性和系統性兩型。
局限性硬皮病主要表現為皮膚硬化；系統性硬皮病，又稱為系統性硬化症，可累及皮膚、滑膜及內臟，特別是胃腸道、肺、腎、心、血管、骨骼肌系統等，引起相應臟器的功能不全。硬皮病患者女性明顯多於男性，比率約為3：1，可發生於任何年齡，以20～50歲多見，基本的病理變化是結締組織的纖維化、萎縮及血管閉塞性血管炎等。
硬皮病發病原因
硬皮病的病因不明,可能與遺傳,免疫,環境,血管病變及膠原改變等綜,因素相關。
（一）免疫異常
硬皮病是一種自身免疫性疾病，常和其他系統性或器官特異性自身免疫病重疊，最常見的有系統性紅斑狼瘡、多肌炎，但也包括類風濕關節炎，乾燥綜合征；器官特異性自身免疫病如橋本甲狀腺炎和原發性膽汁性肝硬化。多數這種硬皮病患者存在伴發疾病的臨床特徵和特異性的實驗室異常，但不足以診斷第二種疾病。
（二）血管異常
硬皮病有廣泛的血管病變，包括中動脈、小動脈、微動脈和毛細血管，偶有累及大動脈，使皮膚、胃腸道、肺、心、腎和指趾端動脈均受累，所以有人認為硬皮病是一種血管內皮病變的結果，即原發的血管損害為明顯的內膜增生，細胞在其後中呈同心圓狀排列，稱內皮細胞纖維粘液性變。硬皮病的血管表現包括早期水腫階段，雷諾現象，毛細血管擴張，毛細血管異常和廣泛的多系統血管疾病。Fleischmajer等用電鏡檢查發現，硬皮病患者毛細血管最早的改變是內皮細胞之間出現大的裂隙，這些裂隙可使血漿外滲到細胞外基質中，從而在特徵性纖維化期之前引起早期水腫。在裂隙發生之後，細胞腫脹，繼而破壞，細胞器被釋放到管腔內，結果引起毛細血管阻塞。這種反復的內皮細胞的破壞引起了基板的複製，每一基板層相當於一個內皮細胞再生的殘餘物。
（三）膠原代謝異常
無論是形態學和生化學均提示硬皮病患者皮膚和內臟纖維化均是膠原組織過度增生的結果。硬皮病臨床上最顯著的特徵是皮膚增厚和嚴重變硬。皮膚結構的穩定性幾乎完全依賴于纖維膠原蛋白，膠原的質和量的改變引起硬皮病的症狀和體征。硬皮病患者，皮下組織和汗腺周圍組織的脂肪被膠原所代替。Fleischmajer指出在光學顯微鏡下檢查，由於束間間隙縮小，真皮顯示緊密的結締組織和膠原呈粗大的束狀，毛狀體染色著色正常，而皮下脂肪的玻璃樣變的結締組織毛狀體染色輕度著色，呈細纖維組成，兩者可以鑒別。
電鏡下，真皮上部為緊密集結的膠原原纖維。正常情況下，這些原纖維直徑為900~1100?，橫紋週期為640 ?。在真皮下部和皮下組織裏含有大量的，纖細的膠原原纖維，直徑為200~400 ?，橫紋週期正常。還有一些呈雙分佈的區域，其原纖維直徑為350~950 ?。在脂肪小梁裏，除直徑為200~400 ?的原纖維外，還有一些界限清楚、直徑100 ?、無明顯橫紋週期的原纖維區，因此在真皮上部可見到由正常的成熟膠原組成的區域，而真皮下部和皮下組織則由未成熟的膠原所取代。
實驗證明，在皮下組織的玻璃樣變區域裏，大量的成纖維樣細胞攝取大量的3H脯氨酸。這一發現同電鏡下所見的相關性，說明皮下組織的成纖維細胞參與合成膠原，因為脯氨酸是結合在蛋白質上，而不是結合在膠原上。
硬皮病患者儘管膠原的濃度是正常的，但膠原有淨增並與皮膚的增加直接成正比。淨增可能是由於成纖維細胞合成膠原的速度加快。主要因為菌1、脯氨酸水解酶的活性增加，2、從硬皮病患者所得的活檢同正常對照所得的活檢相比，其皮膚膠原中放射性脯氨酸的結合和有效放射性的羥脯酸的合成加速。
膠原淨增的另一原因可能是產生膠原速度正常的成纖維細胞，其負反饋機制有缺陷。這就說明了儘管膠原產生的速度正常，但膠原蛋白仍然淨增。
Perlish發現，來源於受累部位的成纖維合成膠原的速度等於或小於從鄰近的未受累部位的成纖維細胞。顯然，在硬皮病患者，成纖維細胞膠原合成的速度有差異。有人認為硬化中心部位細胞可能無活性或代謝受到抑制，這些細胞不能合成蛋白事膠原而邊緣的細胞則有合成膠原的合性，這樣就可解釋病變活動時，斑塊直大的原因。
有人還證明受累真皮下部的成纖維細胞積聚膠原比受累真皮上部的成纖維細胞明顯增多，作者認為成纖維細胞合成膠原速度的不同與硬皮的不同與硬皮病期有關，或與5-羥色胺有關，因為類癌綜合征患者常發生腹膜後組織、肺、胸膜及心肌纖維化，同時有5-羥色胺代謝障礙。Houpt發現硬皮病患者有色氨酸代謝異常，尿中犬尿酸原，羥犬尿酸原，犬尿酸及N-a-乙醯犬尿酸原排泄增加，系癌者缺乏犬尿酸原羥化酶所致，也有人認為與組織內鎂離子缺少有關，因為色氨酸代謝所需的酶是由鎂離子啟動的。
（四）遺傳
雖然硬皮病的原因不明，但近年的研究提示許多硬皮病的不同抗休，臨床亞型與免疫遺傳相關。在硬皮病的第一代親屬中，MHCⅡ型表達增強，例如HLA-DR1、DR3、DR5與硬皮病相關，據報導，抗局部同分異構酶（ScL-70）與HLA-DR5和抗著絲點抗體與HLA- DR1有關，提示HLA-分型與硬皮病的自身抗體和臨床亞型相關。而DR3代表肺纖維化發生率升高，DR52與廣泛性皮膚硬化有關，B8與DR3的患者神經系統受累率升高，提示DR3、DR52和B8代表病情較重。
硬皮病臨床表現
（一）局限性硬皮病（localized scleroderma） 按皮損形態及分佈又可分為：滴狀硬皮病，片狀硬皮病，帶狀硬皮病及泛發性硬皮病。
（二）系統性硬皮病(systemic scleroderma) 按受累範圍、程度，進展速度及預後等，又可分為：肢端型硬皮病及彌漫型硬皮病。
（三）局限性硬皮病
1.斑狀損害 初起為圓形、長圓形或不規則形、淡紅或紫紅色水腫性發硬片塊損害。數周或數月後漸擴大，直徑可達1～10cm或更大，色轉淡呈淡黃或象牙色，周圍常繞淡紫或淡紅色暈。表面乾燥平滑，呈蠟樣光澤，觸之有皮革樣硬度，有時伴毛細血管擴張。局部不出汗，亦無毛髮。損害可單個或多個。經過緩慢，數年後硬度減輕，漸出現白色或淡褐色萎縮性疤痕。可發生於任何部位，但以軀幹為多見。在局限型中此形最為常見，約占60%。
泛發性硬斑病罕見，其發生和發展類似斑硬皮病，但特點為損害數目多，皮膚硬化面積大，分佈廣泛而無系統性損害。好發於胸腹及四肢近端，但面、頸、頭皮、前臂、小腿等處亦可受累。常可合併關節痛、神經痛、腹痛、偏頭痛和精神障礙。少數患者可轉為系統性硬皮病。
2.帶狀損害 常沿肢體或肋間呈帶狀分佈，但頭皮或面額部亦常發生，經過與片狀損害相似，但皮損有明顯凹陷，有時皮損下的肌肉，甚至骨骼可有脫鈣、疏鬆、吸收變細。多見於兒童。
3.點滴狀損害 多發生於頸、胸、肩、背等處，損害為綠豆至黃豆大集簇性或線狀排列的發硬小斑點。表面光滑發亮，呈珍珠母或象牙色，周圍有色素沉著，時間較久，可發生萎縮。此型比較少見。
（四）系統性硬化症 肢端型和彌漫型的主要不同點在於肢端型開始於手、足、面部等處，受累範圍相對局限，進展速度較緩，預後較好。鑒於兩型的臨床病症相似，現歸納敍述如下：
1.皮膚 可分為水腫、硬化和萎縮三期。
⑴水腫期：皮膚緊張變厚，皺紋消失，膚色蒼白或淡黃，皮溫偏低，呈非凹陷性水腫。肢端型水腫常先從手、足和面部開始，向上肢、頸、肩等處蔓延。在彌漫型中，則往往由軀幹部先發病，然後向周圍擴展。
⑵硬化期：皮膚變硬，表面有蠟樣光澤，不能用手指捏起。根據受累皮膚部位不同，可產生手指伸屈受限、面部表情固定、張口及閉眼困難、胸部緊束感等症狀。患處皮膚色素沉著，可雜有色素減退斑，毛髮稀少，同時有皮膚瘙癢或感覺異常。
⑶萎縮期：皮膚萎縮變薄如羊皮紙樣，甚至皮下組織及肌肉亦發生萎縮及硬化，緊貼于骨骼，形成木板樣硬片。指端及關節處易發生頑固性潰瘍，並有患區少汗和毛髮脫落現象。少數病例可出現毛細血管擴張。
上述皮膚損害在各種硬皮病中很為普遍，但值得指出的是，也有全無皮膚症狀的硬化症存在。
2.肌肉 受累並不少見，症狀包括肌無力、彌漫性疼痛。有些病例可似發性肌炎的臨床表現，肌肉受累明顯者可發作肌萎縮。
3.骨和關節 先有關節的紅腫痛者約占12%，在病程中發展成關節改變的占46%，表現自輕度活動受阻至關節強直以致攣縮畸形。手的改變最為常見，手指可完全僵硬，或變短和變形。指端骨的吸收可呈截切狀表現。
4.內臟
⑴消化系統：舌的活動可因系帶攣縮受限，齒因根尖吸收變疏鬆，食管受累相當常見（45%～90%），表現為吞咽困難，多伴有嘔吐、胸骨後或上腹部飽脹或灼痛感（因反流性食管炎所致）。胃腸道受累可有食欲不振、腹痛、腹脹、腹瀉與便秘交替等。
⑵心血管系統：約61%的患者有不同程度的心臟受累。心肌炎、心包炎或心內膜炎均有發生。臨床表現為氣急、胸悶、心絞痛及心律失常，嚴重者可致左心或全心衰竭（亦可因肺部損害導致肺源性心臟病引起右心衰竭），甚至發生心源性猝死。心電圖有異常表現。
⑶呼吸系統：肺部受累時可發生廣泛性肺間質纖維化，肺活量減少，臨床表現為咳嗽和進行性呼吸困難。
⑷泌尿系統：腎臟受累約占75%，可發生硬化性腎小球炎，出現慢性蛋白尿、高血壓及氮質血症，嚴重時可致急性腎功能衰竭。
⑸神經精神系統：少數病例有多神經炎（包括顱神經）、驚厥、癲癇樣發作、性格改變、腦血管硬化、腦出血，以及腦脊液中蛋白增高和腦電圖異常。
5.其他 尚可有雷諾氏現象（多發生於肢端）；在手指或其他關節周圍或肢體伸側的軟組織內棉織品有鈣質沉積；部分病例在硬皮病活動期有間歇性不規則發熱、乏力和體重減輕等全身症狀。
有作者把鈣質沉積、雷諾現象、肢端硬化和毛細血管擴張稱為CRST綜合征，同時有食管受累者稱為CREST綜合征，認為是系統性硬化症的亞型，預後較好。
硬皮病治療措施
西醫治療硬皮病目前尚無特效療法，部分病例治療後可停止發展或緩解，但西藥物治療副作用較大。兩型在治療上無大的差別。
（一）一般治療 去除感染病灶，加強營養，注意保暖和避免劇烈精神刺激。
（二）血管活性劑 主要用於以擴張血管，降低血粘度，改善微循環。
1.丹參注射液 每毫升檔地原生藥2g，8～16ml加入低分子右旋糖酐500ml內靜脈滴注，每日1次，10次為一療程，連續或間歇應用。對皮膚硬化、張口和吞咽困難、色素沉著、關節僵硬和疼痛以及雷諾現象等有一定效果，但有出血傾向或腎功能不良者不宜採用。
2.胍乙啶（guanethidine） 開始量12.5mg/d，漸增加於25mg/d，3周後改為37.5mg/d。對雷諾現象有效（有效率約50%）。
3.甲基多巴 125mg，每日3次（或1～2g/d）。能抑制雷諾現象。
有用0
