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指导意见：您好多种急性和慢性肺疾病伴有不同程度的肺部炎症和肺纤维化统称为肺间质疾病肺间质纤维化是各种不同病因肺间质疾病的共同结局是呼吸衰竭的重要原因特发性肺纤维化(IPF)是最常见的肺间质疾病也是肺间质纤维化的主要原因本文基于目前对IPF新的国际共识与研究进展[1]对肺间质纤维化的发病机制和治疗现状作扼要综述1肺间质纤维化的发病机制多数肺间质疾病病因未明其发病机制目前也未完全阐明IPF是最常见的肺间质疾病研究最多目前IPF和博莱霉素致肺纤维化动物模型的研究表明肺纤维化发病过程可概括为肺损伤和肺纤维化两个阶段1.1肺损伤的发生机制致肺纤维化肺损伤发生的始动因素目前还不清楚有人认为与遗传易感性、病毒感染、免疫功能异常等有关各种损伤因素损伤肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞引起肺泡巨噬细胞(AM)活化单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞等炎症细胞浸润炎症细胞及其释放的细胞因子和炎症递质介导了早期的肺损伤有以下炎症细胞和细胞因子参与了早期的肺损伤过程1.1.1AM来源的细胞因子AM活化后释放的细胞因子和炎性递质在早期肺损伤中起主要作用在肺损伤时AM来源的细胞因子有白介素(IL)21β肿瘤坏死因子(TNF)2αIL28单核细胞趋化蛋白(MCP)21转化生长因子(TGF)2β血小板源生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGF)21以及其他趋化因子和黏附分子这些细胞因子一方面使炎症细胞浸润AM分化和成熟另一方面促进细胞因子和炎症递质的进一步分泌和表达形成复杂的细胞因子网络引起肺泡炎和肺损伤MCP21是单核细胞趋化因子IL28是中性粒细胞趋化因子IL21β和TNF2α可诱导活化AM并损伤肺泡上皮细胞及血管内皮细胞TGF2βPDGF和IGF21是致纤维化的生长因子在早期分泌增多同时启动肺纤维化的过程形成不可逆性肺损伤[2]1.1.2中性粒细胞的作用近年来中性粒细胞在肺泡炎和肺实质损伤中的作用日渐引起重视IPF病人和博莱霉素肺纤维化模型支气管肺泡灌洗液(BALF)的中性粒细胞数目都明显增高[3]中性粒细胞来源的活性氧化物和中性粒细胞崩解后释放的蛋白水解酶既对肺组织有直接损伤作用又能促进AM释放其他细胞因子IPF病人肺纤维化程度与肺组织中中性粒细胞活性密切相关BALF中中性粒细胞比值低、淋巴细胞比值高者对治疗反应好预后好1.1.3其他细胞和细胞因子的作用在早期肺损伤时上皮细胞和毛细血管内皮细胞是受到损伤的靶细胞但受损伤后分泌的细胞因子又参与了肺损伤和肺纤维化在鼠的博莱霉素肺纤维化模型中肺泡Ⅱ型上皮细胞的TNF2αPDGF及IGF21mRNA表达增高TNF2αPDGF蛋白表达增高[4]上皮细胞和AM的内皮素(ET)21mRNA和蛋白表达增高[5]嗜酸性粒细胞分泌MCP21TGF2β增高肺组织IL25的mRNA表达增高ET21对嗜酸性粒细胞、单核细胞有趋化作用能够刺激成纤维细胞增殖和胶原合成IL25能够诱导嗜酸性粒细胞分化、增殖和活化IPF病人AM的IL213mRNA和蛋白表达增高BALF中IL213增高[6]在鼠的博莱霉素肺纤维化模型中肺内和BALF中淋巴细胞升高CD4/CD8比值升高T淋巴细胞的IL22表达增高抗CD3淋巴细胞单克隆抗体治疗后肺纤维化减轻表明淋巴细胞介导的免疫反应也参与了肺损伤核因子κB(NF2κB)是调控炎症反应的重要转录因子与炎症性疾病密切相关在博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化模型中肺AM的NF2κB活性增强伴有IL21β和TGF2βmRNA表达增高在早期肺泡炎阶段尤其明显[7]1.2肺损伤后修复和肺纤维化的发生机制AM来源的生长因子是肺损伤后过度修复和肺纤维化发生的重要原因在修复阶段纤维化病灶附近的AMTGF2β表达升高纤维化病灶内的成纤维细胞TGF2β表达升高TGF2β是重要的致纤维化生长因子能刺激成纤维细胞增殖和胶原合成促进胶原蛋白、纤维连接蛋白、透明质酸、蛋白聚糖等在细胞外基质中沉积减少细胞外基质的降解[8]PDGF和IGF21也是重要的致纤维化生长因子能刺激平滑肌细胞、成纤维细胞增殖和胶原合成近年来金属蛋白酶(MMPs)和组织型金属蛋白酶抑制剂(TIMP)比例失调在肺纤维化胶原代谢紊乱的作用已引起重视IPF病人纤维化病灶内TIMP22活性增高博莱霉素肺纤维化模型早期肺组织的MMP22的活性增强纤维化期TIMP22活性增强[9]MMPs早期活性增强破坏了细胞外基质TIMP22在纤维化期活性增强抑制了肺组织正常的修复和胶原降解2肺间质纤维化的治疗现状1998年Katzenstein等[10]提出了IPF的新分类分为4类:寻常型间质性肺炎(UIP)、脱屑型间质性肺炎(DIP)、急性间质性肺炎(AIP)、非特异性间质性肺炎(NSIP)1999年美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)对IPF的诊断和治疗又提出了新的共识[1]UIP是IPF特征性的组织学模式而DIPNSIPAIP呼吸性细支气管炎伴间质性肺炎(RBILD)、淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)等都被认为是独立的疾病IPF是不包括上述组织学改变的肺间质疾病这种新共识不但使IPF和其他肺间质疾病的治疗有了依据也对传统的治疗方法进行了评价对其他抗纤维化的制剂和方法进行了展望2.1传统的激素与免疫抑制剂治疗肺间质纤维化传统的治疗包括:肾上腺糖皮质激素(简称激素)治疗、免疫抑制剂和抗纤维化制剂单独或与激素联合治疗2.1.1激素治疗目前的资料显示有10%～30%激素治疗的IPF病人病情得到改善仅有少数病人治愈激素治疗对其他肺间质疾病如DIPNSIPRBILDLIPBOOP等疗效较好对AIP反应差激素治疗可参照ATS和ERS推荐的治疗方案[1]治疗应该个体化以治疗反应和病人对治疗的耐受性为基础只有在病情进一步改善或稳定的情况下才考虑继续治疗有人用大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗但与口服激素比还未证实有好的疗效[11]2.1.2免疫抑制剂治疗免疫抑制剂适用于对激素治疗无反应者、激素治疗有严重副作用者和高危并发症病人(如年龄70岁、控制不良的糖尿病或高血压、骨质疏松或消化性溃疡)有15%～50%的IPF对免疫抑制剂有良好反应常用的免疫抑制剂有硫唑嘌呤和环磷酰胺其用法可参照ATS和ERS推荐的治疗方案[1]大剂量环磷酰胺冲击用于治疗难治性IPF结果不能令人满意环磷酰胺冲击治疗反应不佳的原因可能与开始治疗时已在病程的末期有关毒性作用仍是常规用免疫抑制剂治疗IPF的障碍其他免疫抑制剂有环胞霉素A甲氨喋呤和苯丁酸氮芥等因毒性作用大而且治疗IPF缺乏依据目前不推荐用这些免疫抑制剂治疗IPF.2.2抗纤维化药物治疗目前包括激素治疗在内的治疗措施对IPF疗效甚微国内外的研究热点是寻找新的抗纤维化药物并尽可能在疾病的早期进行干预治疗下列药物过去或现在正用于治疗其他疾病但发现有抗纤维化的新用途在体外试验或动物实验中发现有抗肺纤维化作用目前正在用于临床观察小规模用于治疗肺纤维化2.2.1秋水仙碱和D2青霉胺在体外实验和动物实验中秋水仙碱能够抑制胶原合成抑制结节病或IPF病人AM来源的生长因子和纤维连接素秋水仙碱的疗效有可能与激素相似副作用却比激素少得多对激素耐药的IPF病人秋水仙碱可作为一线药物治疗单独应用或与免疫抑制剂合用[12]偶有报道D2青霉胺治疗IPF的肺纤维化有效但缺乏对照研究2.2.2血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)ACEI(如卡托普利)在大鼠模型中能够抑制成纤维细胞的增殖减轻肺纤维化[13]由于这类药物已经在治疗其他疾病中广泛应用而且可以口服因此非常有必要评价其在肺纤维化中的治疗作用2.2.3大环内酯类抗生素以红霉素为代表的大环内酯类抗生素具有抗感染作用和免疫调节作用李永春等[7]用红霉素治疗博莱霉素致肺纤维化模型发现红霉素抑制了AM的NF2κB活性抑制了肺组织IL21β和TGF2βmRNA表达减轻了肺泡炎和纤维化红霉素对肺纤维化病人的治疗作用有待于进一步评价2.2.4抗氧化剂牛磺酸、烟酸和N2乙酰半胱氨酸等抗氧化剂在肺纤维化动物模型和IPF的试验治疗中都有抗纤维化作用[14]2.2.5其他药物甲苯吡啶酮是一种抗纤维化制剂能够改善博莱霉素诱导的鼠肺纤维化抑制TGF2β刺激的胶原合成抑制PDGF的促有丝分裂效应在一项IPF治疗的期临床研究中取得了令人鼓舞的治疗效果[15]松弛肽能够抑制TGF2β诱导的人成纤维细胞胶原和纤维连接蛋白生成增加金属蛋白酶21的表达减少金属蛋白酶组织抑制剂的产生有抗纤维化作用苏拉明过去用来治疗盘尾丝虫病有抗病毒活性具有独特的拮抗生长因子的特性为治疗IPF提供了新的方法2.3细胞因子治疗近年来随着分子生物学技术的发展通过多种途径可以抑制细胞因子的活性使通过干预细胞因子的作用治疗肺纤维化成为可能如:细胞因子抗体、细胞因子拮抗剂、受体抗体、可溶性受体及补充抗纤维化细胞因子等细胞因子治疗包括:TGF2β的单克隆抗体治疗、IL21受体拮抗剂治疗、干扰素(IFN)治疗、角化生长因子(KGF)治疗、人可溶性TNF受体融合蛋白及IL210治疗其中IFN[16]是广受注意的治疗选择目前已试用于临床治疗2.4基因治疗基因治疗是指运用DNA重组技术设法修复或调节细胞中有缺陷的基因使细胞恢复正常功能以达到治疗疾病的目的目前利用反义寡核苷酸进行基因封闭已试用于肺纤维化治疗在肺纤维化动物模型中利用反义寡核苷酸封闭TNF2αTGF2β等细胞因子高表达抑制了肺纤维化总之肺间质纤维化是一种免疫介导的炎症性疾病多种炎症细胞和细胞因子参与了肺纤维化的发病过程传统的激素和免疫抑制剂治疗仍是目前主要的治疗手段新的抗纤维化的药物和细胞因子治疗正在为肺纤维化的治疗开辟新的途径
指导意见：5月8日抽血做过风湿及类风湿的检测都为阴性不知是否为您说的血清检测但相关指标都接近边缘而且血气肺动脉高压都正常泪腺左7右8唾液腺不含酸性刺激物低口含酸性刺激物分泌超量下唇与牙齿根部取活检属干燥范围
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指导意见：您好不排除误诊的可能但可能性不大可试用妥抒
指导意见：您好请问是否做过类风湿的血清学相关检测？
