药品名称：

【通用名称】 注射用醋酸亮丙瑞林微球

【商品名称】 抑那通Enantone

【英文名称】 Leuprorelin Acetate Microspheres for Injection

【汉语拼音】 Zhu She Yong Cu Suan Liang Bing Rui Lin Wei Qiu

成份：

化学名称为5-氧代-脯氨酰-组氨酰-色氨酰-丝氨酰-酪氨酰-D-亮氨酰-亮氨酰-精氨酰-N-乙基-脯氨酰胺醋酸盐。

分子式：C₅₉H₈₄N₁₆O₁₂·C₂H₄O₂
分子量：1269.45
辅料：
注射用无菌粉末：
共聚物注射用溶媒：
D-甘露醇、羧甲基纤维素钠，吐温80和注射用水

所属类别：

化药及生物制品 >> 激素类及影响内分泌药物 >> 性激素类 >> 促性腺激素类

性状：

本品为白色粉末。

适应症：

规格：

1.88mg（以醋酸亮丙瑞林计）
3.75mg(以醋酸亮丙瑞林计)

用法用量：

1.子宫内膜异位症
通常，成人每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75mg，皮下注射。初次给药应从月经周期的第1～5日开始。
2.子宫肌瘤
通常，成人每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林1.88mg。但对于体重过重或子宫明显增大的患者，应注射3.75mg。初次给药应从月经周期的第1～5日开始。
3.前列腺癌、雌激素受体阳性的绝经前乳腺癌
通常，成人每4周1次，每次3.75mg，皮下注射。
4.中枢性性早熟症
通常，每4周1次，剂量范围为30—l80μg/kg，皮下注射，可根据患者性腺轴抑制情况进行适当调整。
使用说明：
瓶装规格：给药前，应用附加的1ml溶媒将瓶内药物充分混悬，注意勿起泡沫。
预充式注射器规格：给药前先将注射针朝上，然后推动柱塞杆，将全部的溶媒完全推进至药物粉末中，充分混悬后使用，注意勿起泡沫。使用预充式注射器，就不可能对注射剂量再进行调整。因此，只有当患者需要一次性使用全部药物盈的时候才能使用它．

不良反应：

下表显示了包括实验室检查值异常在内的不良反应发生率，是根据适应症和研究类型划分的。

括号内：发生不良反应的患者数/接受安全性评价的患者数
下列不良反应来自以上调查或自发报告。
由于本品为缓释制剂，所以在最后一次给药之后，在药物疗效的持续期间，应该对患者的情况进行观察．
1．临床上重要的不良反应
1)可能出现伴有发烧、咳嗽、呼吸困难、胸部x-射线片异常等的间质性肺炎症状(<0.1%)，此时应密切观察患者的状态。如观察到有任何异常，应采取适当的措施如用肾上腺皮质激素进行治疗等。
2)由于可能出现过敏样症状(<0.1%)．故用药前应仔细询问患者的过敏史，用药后要密切观察。如观察到有任何异常，应采取适当的措施。
3)由于可能出现伴AST．ALT值升高的肝功能障碍或黄疸（发生率未知）．应密切观察患者的状态，如果发生这类状况应采取适当的处置。
4)由于可能引发或加皿已有糖尿病症状（发生率未知），治疗期间应密切监测患者血檐或糖化血红蛋白(HbAlc)水平，如果发生这类状况应按照当前临床实践采取适当的措施。
5)在患有垂体腺癌的忠者中有发生垂体卒中的报道（发生率未知）。因此，如在第一次给予本药后立即出现头痛、视觉损伤、视野异常等症状，应在检查后采取适当的措施，例如外科治疗等。
6)可能出现血栓栓塞事件，如心肌梗死、脑梗死、静脉血栓、肺栓塞（发生率未知）。因此，应密切观察，如有任何异常，应采取适当措施，如停止给药．
7)在用于治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤时，由于患者血中的雌激素水平降低而出现更年期综合征样的精神抑郁状态(0.1—＜5%)，应密切观察患者的状态。
8)在用于治疗前列腺癌时，因可能出现精神抑郁，应密切观察患者的状态。由于本品对垂体一性腺系统的刺激作用而引起的血清睾酮浓度暂时升高，并发骨疼痛一过性加重，泌尿道梗阻或脊髓压迫(≥5%)．遇到这种情况应进行对症治疗等适当处理。
9)在接受GnRH激动剂治疗的男性患者中有报道心肌梗死、心源性猝死和休克的风险增加。本品在用于前列腺癌治疗时，可能会出现心力衰竭（0.1一<5%）．应仔细评估伴发心血管疾病的风险。治疗期间应密切监测可能提示心血管疾病的症状和体征，如果出现这类情况应按照当前临床实践采取适当措施。
10)接受睾丸切除术和GnRH激动剂类似物治疗的男性患者中有报道骨密度下降，因此接受本品长期治疗的患者应注意监测骨密度。
2．其它不良反应
在子宫内膜异位症、子宫肌瘤、绝经前乳腺癌和中枢性性早熟适应症中观察到的不良反应

在前列腺癌适应症中观察到的不良反应：

禁忌：

注意事项：

与适应症相关的使用注意事项

与用法用量相关的使用注意事项
所有适应症的共同点
因为本品是作用持续4周的缓释制剂，若给药间隔超过4周，由于本品对垂体-性腺系统的刺激作用可导致血清性激素水平再度升高，引起临床症状的一过性加重。因此，必须遵守每4周1次的给药方法。

1.慎重用药(对下述患者给予本品应慎重)

2.重要的注意事项

3．使用时注意事项
(1)给药途径
本品只作为皮下给药[静脉注射可能会引起血栓形成]
(2)给药方法
1)注射针头用7号或更粗者
2)皮下注射时注意下列几点：
①注射部位应选择上臂、腹部或臀部的皮下。
②注射部位应每次变更，不得在同一部位重复注射。
③检查注射针头不得扎入血管内。
④嘱咐患者不得按摩注射部位。
(3)配制
1)临用时配制，混悬后立即使用。
2)在混悬液中发现有沉积物，轻轻振荡使颗粒再度混悬均匀后使用，避免形成泡沫。
4．其它注意事项
有报告称，在大鼠的动物实验中，以醋酸亮丙瑞林0.8、3.6、16mg/kg/4周皮下注射1次，共给药1年，或用醋酸亮丙瑞林水溶液注射剂0.6、1.5及4mg/kg/日，同样给药2年，发现了良性垂体腺瘤。

孕妇及哺乳期妇女用药：

儿童用药：

中枢性性早熟
本品对低体重儿、新生儿和乳儿的安全性尚未确定。

老年用药：

尚缺乏本品老年患者用药有效性和安全性研究资料。

药物相互作用：

0. 子宫内膜异位症、子宫肌瘤
药物配伍注意对事项（当本品与下列药物配伍使用时，应谨慎用药）

药物过量：

尚缺乏本品药物过量的研究资料。

临床试验：

以下数据均来自国外研究
子宫内膜异位症
在对子富内膜异位症忠者的研究中，皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75mg或1.88mg，每4周给药一次，共6次。第24周的整体改善率列于下表中．其中给予醋酸亮丙瑞林3.75mg的患者，改善率（显著改善+改善）为79.9%。

与3.75mg的醋酸亮丙瑞林相比．1.88mg的临床效果则要略低。然而，在体重小于50kg的患者身上得到的数据表明1.88mg的改善率与3.75mg的几乎是相同的。在进一步的临床研究中，对体重小于50kg的子宫内膜异位症患者皮下注射醋酸亮丙瑞林l.88mg，每4周给药一次，共6次。最终得到的改善率（显著改善+改善）为82.0%（共so名患者，
其中41人病情得到了改善）。
子宫肌癌
在一项对子宫肌瘤患者的研究中，皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75mg或1.88mg，每4周给药一次，共4次或6次。除。
了那些难以确定的病例外，最后一次给药后的笫4周的整体改善字（显著改ib +改善）和显著改善事分别为83.5%}
(259/310名患者)和39.7%（123/310名患者）。下袭显示了按照荆最、体亚和给药前子宫的大小（通过阴道检查）#
所进行的分层分析得割的改善牢（显著改a+改善）结果。在那些体皿较亚的(≥55kg)或者子富显著扩大的（拳头}
大小或者更大）患者中，给予3.75mg醋酸兜丙瑞林得到的改善串要高于I.88mg组。

药理毒理：

药理作用：
1. 作用机制
重复给予大剂量的LH-RH或其高活性衍生物醋酸亮丙瑞林，在首次给药后能立即产生一过性的垂体-性腺系统兴奋作用(急性作用)，然后抑制垂体生成和释放促性腺激素。它还进一步抑制卵巢和睾丸对促性腺激素的反应，从而降低雌二醇和睾酮的生成(慢性作用)。醋酸亮丙瑞林的促LH释放活性约为LH-RH的100倍，它的抑制垂体-性腺系统功能的作用也强于LH-RH。醋酸亮丙瑞林是高活性的LH-RH衍生物，由于它对蛋白分解酶的抵抗力和对LH-RH受体的亲和力都比LH-RH强，所以能有效地抑制垂体-性腺系统的功能。此外，醋酸亮丙瑞林又是一种缓释制剂，它恒定地向血液中释放醋酸亮丙瑞林，故能有效地降低卵巢和睾丸的反应，产生高度有效的垂体-性腺系统的抑制作用。
2. 对性腺激素浓度的抑制作用
(1) 对子宫内膜异位症、子宫肌瘤或绝经前乳腺癌患者，每4周1次皮下注射醋酸亮丙瑞林，使血清中雌二醇下降到接近绝经期的水平。因此本品有卵巢功能抑制作用，可抑制正常排卵和使月经停止。
(2) 对前列腺癌患者皮下注射醋酸亮丙瑞林，每4周1次，使血清睾酮浓度降至去势水平之下，表明本品有药物性的去势作用。
(3) 对患有中枢性性早熟的男孩和女孩每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林后，血清中促性腺激素的水平降至青春期前的水平，表明对第二性征有进行性抑制作用。

药代动力学：

子宫内膜异位症
1.血药浓度
图1显示在一项对子宫内膜异位症患者的研究中，皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75mg或1.88mg，每4周共6次的血中药物浓度。在77例子宫内膜异位症患者皮下给予醋酸亮丙瑞林3.75mg，每4周共6次，原型药物和代谢物M-I*的血浓度显示没有蓄积作用。
*M-I：酪-D-亮-亮-精-脯氨酰胺乙基

2.尿中排泄
下表显示了对子宫内膜异位症患者皮下给予醋酸亮丙瑞林3.75mg，每4周共6次，在首次给药后24小时和第6次给药后24小时，尿中原型药物及代谢物M-I的排出率(%)。

子宫肌瘤
子宫肌瘤患者的药代动力学与子宫内膜异位症患者体内的药代动力学相同，子宫肌瘤与子宫内膜异位症都是雌激素依赖性疾病，二者几乎发生在相同的年龄段。
绝经前乳腺癌
绝经前乳腺癌患者给予醋酸亮丙瑞林3.75mg，每4周共3次皮下注射时原型药物的血中浓度如图2所示。在第2次和第3次注射的4周后血中浓度比第1次注射的4周后的血中浓度略低，说明无蓄积性。

前列腺癌
1. 血药浓度
图3表示给前列腺癌患者皮下1次注射醋酸亮丙瑞林3.75mg后原型药物的血药浓度。给前列腺癌患者(17例)皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75mg，每4周共3次，血中原型药物浓度显示本品在体内无蓄积性。

2. 尿中排泄
给前列腺癌患者(2例)1次注射醋酸亮丙瑞林3.75mg，给药后观察28天原型药物及代谢物M-I在尿中排出率分别为2.9%和1.5%。
中枢性性早熟症
1. 血中浓度
对中枢性性早熟患者皮下注射醋酸亮丙瑞林30mg/kg，每4周共12次，图4表示首次给药后原型药物的血中浓度。根据原型药物的血浓度变化趋势判断本品在体内无蓄积性。

2. 尿中排泄
对中枢性性早熟症患者(1例)皮下注射醋酸亮丙瑞林30mg/kg，至用药后第28日止，原型物及代谢物M-I的尿中排泄率分别为1.8%和7.1%。

贮藏：

密封室温保存

包装：

西林瓶，1瓶/盒。每瓶附带注射用溶媒1支(2ml)，安瓿包装。

有效期：

三年

批准文号：

国药准字J20030109

进口药品注册证号：

BH20030299

生产企业：

日本武田药品工业株式会社

【企业名称】	日本武田药品工业株式会社 Takeda Chemical Industries,Ltd.
【地址】	日本大阪市中央区道修町4丁目1番1号
【省份/国家】	日本
【电话】	008l-6-6204-2146
【传真】	0081-6-6204-2244

包装企业：

天津武田药品有限公司

【企业名称】	天津武田药品有限公司 Tianjin Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.
【地址】	天津市西青开发区兴华道11号
【邮编】	300385
【省份/国家】	天津市
【电话】	022-23970011
【传真】	022-23972240