药品名称：

【通用名称】 罗非昔布片

【商品名称】 万络Vioxx

【英文名称】 Rofecoxib Tablets

【汉语拼音】 Luo Fei Xi Bu Pian

成份：

本品主要成份为：罗非昔布，其化学名为4-［4-（甲磺酰基）苯基］-3-苯基-2（5H）呋喃酮。
结构式

分子式：C17H14O4S
分子量：314.36

所属类别：

化药及生物制品 >> 镇痛、解热、抗炎、抗痛风药 >> 环氧化酶-2抑制剂

性状：

本品为淡黄色或类白色片（12.5mg）；黄色片（25mg）；浅橙色至橙色片（50mg）。

适应症：

本品适用于：
●骨关节炎症状和体征的短期和长期治疗。
●缓解疼痛。
●治疗原发性痛经。

规格：

（1）12.5mg；（2）25mg

用法用量：

口服给药。
骨关节炎：
推荐起始剂量为12.5mg，一日一次。一些患者剂量增加至25mg，一日一次，可取得更好的疗效。最大推荐剂量为每日25mg。
缓解急性疼痛和治疗原发性痛经：
推荐首次剂量为50mg，一日一次。随后剂量为25至50mg，一日一次。最大推荐剂量为每日50mg。
老年患者、轻到中度肾功能不全患者（肌酸酐清除率为30 80mL/min）和轻度肝功能不全患者（Child-Pugh评分为5-6）不需调整剂量。对中度肝功能不全患者（Child-Pugh评分为7-9），推荐服用最低剂量本品。长期使用最大推荐剂量为每日12.5mg。
无严重肝功能不全患者（Child-Pugh值大于9）的临床数据。
本品可与食物同服或单独服用，或遵医嘱。

不良反应：

在临床试验中，对大约12，600例使用本品患者进行了安全性评价，其中近800例患者服药1年或更长时间。
以下是在临床研究中患者用药达6个月所报告的与药物有关的不良反应。这些不良反应发生在≥2%服用本品的患者中，且发生率较安慰剂组高：下肢水肿、高血压、心口灼热、消化不良、上腹不适、恶心、腹泻、头晕、头痛、口干和嗜睡。另外，罕见有口腔溃疡的报告。
服用本品1年或更长时间以及后来的临床研究均显示不良反应发生情况与上述报告相似。
上市后经验
上市后报告有以下不良反应：
全身表现：过敏反应包括过敏性和过敏性样反应、血管性水肿、支气管痉挛、瘙痒、皮疹、荨麻疹以及脉管炎。
心血管系统：充血性心力衰竭、高血压危象、心悸、肺水肿。
消化系统：结肠炎、便秘、肝功能衰竭、肝炎、黄疸、胰腺炎、胃溃疡包括穿孔和出血（主要发生在年龄大的患者）、呕吐。
眼、耳、鼻和喉：视觉模糊，耳鸣。
血液系统：再生障碍性贫血，白细胞减少，血细胞减少和血小板减少。
神经系统和神经精神：焦虑、无菌性脑膜炎、意识模糊、反应迟钝、抑郁、嗜睡、癫痫加重、幻觉、感觉减退/感觉异常、失眠、眩晕。
皮肤和皮肤附属器官：脱发、严重的皮肤反应（包括Stevens-Johnson综合征）和毒性表皮坏死。
泌尿生殖系统：高钾血症、间质性肾炎，肾功能不全（包括肾功能衰竭，停药后通常可以逆转）（参见【注意事项】）、月经紊乱。

禁忌：

对本品中的任何成份过敏者禁用。

注意事项：

对晚期肾脏疾病患者不建议使用本品治疗。尚无肌酐清除率＜30mL/min的患者使用本品的临床经验。如果这些患者必须使用本品治疗，应严密监测其肾功能。
肾脏前列腺素可能在维持肾脏灌注中起代偿作用，所以，在肾脏灌注受损情况下，给予本品可能导致前列腺素生成减少，继而使肾脏血流减少导致肾脏功能受损。那些有严重的肾功能不全、失代偿性心力衰竭或肝硬化病史的患者，为这一反应的高危人群。应考虑监测这些患者的肾功能。与其它已知前列腺素合成抑制剂一样，停止使用本品治疗，可使患者肾功能恢复到治疗前状态。
严重脱水患者须慎重使用本品。建议在开始使用本品治疗前进行补液。
与其它已知的前列腺素合成抑制剂一样，观察到一些患者服用本品可导致体液潴留、水肿和高血压。在临床研究中这些症状的发生率与使用非特异性环氧化酶抑制剂的发生率相近，通常为一过性，不需停药。与非特异性环氧化酶抑制剂一样，对血压和体液潴留的影响可呈剂量相关性。长期每日使用本品的剂量高于25mg时，发生这些情况的频率就会增高。对已有水肿、高血压或心力衰竭的患者给予本品时，应考虑到可能导致体液潴留、水肿或高血压，对于这些患者应以较小的推荐剂量作为起始治疗。
由于环氧化酶-2（COX-2）特异性抑制剂对血小板没有作用，所以不能替代阿司匹林来预防心血管疾病。作为这一类药物中的一种，本品也不能抑制血小板的凝聚，对正在使用抗血小板治疗的患者不能停止抗血小板治疗，对既往有心血管或其他血栓病史的患者和有发生心血管和血栓疾病危险性的患者，应考虑抗血小板治疗（见药物相互作用）。
由于COX 2特异性抑制剂有上述的药理特性，对既往有缺血性心脏病史的患者要慎重用药。
尽管本品导致上消化道穿孔、溃疡或出血（PUBs）的危险性低于非特异性环氧化酶抑制剂，医生应认识到不管采用何种治疗，个别病人仍然可能会发生PUBs。在临床研究中，给予25mg或50mg本品12周，内窥镜检查到的溃疡发生率与安慰剂相近，且8项试验（给予本品12.5mg、25mg或50mg）的综合分析显示：给药达12个月，本品组上消化道PUBs的累积发生率显著低于非特异性环氧化酶抑制剂组。另外一项在类风湿关节炎病人中进行的前瞻性终效研究显示，本品每日50mg（为长期用药最大推荐剂量的两倍）用药达13个月与萘普生500mg、每日两次相比，前者发生PUBs、临床严重PUBs和消化道出血的危险性明显下降。尽管如此，本品组或安慰剂组均发现有溃疡和上消化道PUBs的发生。既往有PUB病史以及年龄大于65岁的患者发生PUB的危险性较高，这与治疗无关。
在本品临床试验中，报告约有1%患者出现ALT和/或AST值升高（约为正常值上限3倍或以上）。本品12.5mg和25mg剂量组AST和/或SLT值升高的发生率与布洛芬组相近，但显著低于双氯芬酸组。在本品组，患者继续接受治疗后，这些值的升高约有一半可恢复。
如患者出现肝功能异常的症状和/或体征，或肝功能检查异常，应评价是否为持续性肝功能检查异常。如存在持续性肝功能检查异常（三倍于正常值上限），应停用本品。
曾因水杨酸盐或非特异性环氧化酶抑制剂而导致急性哮喘发作、荨麻疹或鼻炎的患者应慎用本品。这些反应的病理生理学尚不清楚，医生应权衡处方本品可能的益处和危险性。
本品可掩盖感染的症状-发烧。当给正在接受抗感染治疗的患者服用本品时，医生应该意识到这一点。

孕妇及哺乳期妇女用药：

与其它已知前列腺素合成抑制剂一样，应避免在妊娠后期使用本品，因为它可导致动脉导管的提前闭合。
给予妊娠大鼠单剂量≥3mg/kg罗非昔布（基于全身用药大于人类推荐日服剂量的2倍），可观察到与治疗相关的动脉导管直径缩小。
大鼠和家兔生殖毒性研究表明，剂量达每天50mg/kg（基于全身用药分别约为人类推荐日服剂量的29倍和2倍）无发育异常迹象。但是，动物的生殖研究不总是能够预见人体反应。对妊娠妇女未进行适当的和严格对照的研究。只有当可能获得的益处大于对胎儿可能造成的危害时，才可在妊娠的前6个月使用本品。
罗非昔布随哺乳大鼠乳汁分泌，但尚不清楚其是否随人乳分泌而排出。因为许多药物随人乳排出，并且，本品可能有抑制受乳婴儿前列腺素合成的副作用，应综合考虑药物对母亲的重要性及对胎儿的影响，决定停止哺乳或停止用药。

儿童用药：

未进行儿童使用本品的安全性及效果的评价。

老年用药：

罗非昔布在老年人（年龄≥65岁）和青年人的药代动力学相似。临床试验中，未观察到老年人与年轻人在安全性和有效性的总体差异。其它来自临床经验的报告亦未发现老年人与年轻人对药物反应的不同。
一项有341例年龄≥80岁的骨关节炎患者参加的为期6周、双盲、安慰剂对照、随机的临床研究中，其中三分之一的患者为小剂量阿司匹林使用者（≤25mg/日）。本品组的不良反应与安慰剂组相似。

药物相互作用：

0. 长期使用华法林治疗稳定的患者，每日给予本品25mg，凝血酶原时间国际标准化比率（INR）升高接近8%。上市后经验发现当病人服用临床剂量的本品并同时服用华法林时其INR升高，一些病人抗凝功能发生明显改变。因此在服用华法林或其类似药物的病人开始本品治疗或调整本品用药剂量的最初几天应进行INR的监测。
本品每日12.5mg、25mg和50mg连用7天可以使接受单剂量300mg茶碱的健康个体血浆茶碱浓度（AUC0～∞）升高38～60%，因此服用茶碱者开始本品治疗或调整本品治疗剂量时应适当监测茶碱血浆浓度。
这些资料表明罗非昔布可以对细胞色素P450（CYP）1A2产生中等强度抑制，因此与其它经CYP1A2代谢的药物（如阿米替林、他克林、齐留通）存在潜在的相互作用。
同时给予本品和利福平，本品的血浆浓度下降约50%。所以，当本品与利福平同时使用时，应考虑使用本品最高推荐剂量。
本品每日12.5mg、25mg和50mg用药7天对接受每周一次7.5～20mg氨甲喋呤治疗的类风湿性关节炎病人的血浆甲氨喋呤浓度AUC0～24h没有影响。
轻、中度高血压患者，每日用本品25mg，同时使用血管紧张素转换酶抑制剂（贝那普利，10-40mg/日），持续4周，与单独给予血管紧张素转换酶抑制剂比较，降血压作用略有减弱（动脉压平均值平均增加2.8mmHg）。当本品与血管紧张素转换酶抑制剂同时使用，应考虑这一相互作用。
上市后有报道本品可以增加血浆锂浓度。
本品可与小剂量阿司匹林同时使用。在稳定状态下，本品每日50mg不影响小剂量（81mg/日）阿司匹林的抗血小板凝集作用。因为本品缺乏对血小板的作用，所以不能用本品代替阿司匹林预防心血管疾病。同时服用小剂量阿司匹林和本品与单独服用本品相比，消化道溃疡或其他并发症的发生率要增大。
药物相互作用研究表明，本品对下列药物的药代动力学无重要临床意义的影响：强的松/强的松龙、口服避孕药（乙炔雌二醇/炔诺酮35/1）或地高辛。
抗酸药、甲氰咪胍和酮康唑对罗非昔布的药代动力学无重要临床意义的影响。

药物过量：

临床研究中无过量使用本品的报告。
在临床研究中，单剂量给予本品达1000mg和连续14天多剂量给予本品250mg/日，未发现显著毒性。
如果发生过量用药，应使用常规的支持方法，如清除胃肠道中未吸收的药物、进行临床监测、如有必要，施行支持治疗。
罗非昔布不能被血液透析，是否可被腹膜透析尚不清楚。

药理毒理：

本品为环氧化酶-2（COX-2）的特异性抑制剂（C-2SI）。为一类全新的药物-昔布类中的一种，用于关节炎/镇痛治疗。
本品是一种口服的环氧化酶-2（COX-2）强效特异性抑制剂，无论在临床治疗剂量范围之内还是明显高于此剂量范围，本品均显示出对COX-2的强效特异性抑制作用。环氧化酶的功能是合成前列腺素。现已证实，环氧化酶具有两种异构体，即环氧化酶-1（COX-1）和环氧化酶-2（COX-2）。COX-1固有地存在于胃、肠、肾及血小板等多种组织中。有证据表明，COX-1与前列腺素介导的正常生理功能有关，如胃粘膜保护、血小板聚集以及维持肾脏功能。非特异性环氧化酶抑制剂（常见的为NSAIDs）对COX-1的抑制与胃损伤和包括肾乳头坏死在内的肾毒性有关。COX-2仅固有地存在于有限的组织中，如脑、肾小球和肾小管等。COX-2可由炎症刺激诱导而产生。一般认为COX-2主要与介导疼痛、炎症和发热的前列腺素合成有关。所以，特异性抑制COX-2有望缓解这些临床症状和体征而对胃肠道不产生影响，同时也可能降低NSAIDs相关的肾乳头坏死。本品正是由于这种对COX-2的特异性抑制作用而发挥其疗效。
对在骨关节炎（OA）病人中进行的两项内窥镜研究（安慰剂对照16周，布洛芬对照24周）进行有预定义的综合分析，结果表明用药12周本品每日25mg和50mg内窥镜下所见胃十二指肠溃疡的发生率与安慰剂相似。12和24周时两项研究中胃十二指肠溃疡的累积发生率本品均明显低于布洛芬每日2400mg。在存在高危因素的亚组中（有活动性幽门螺杆菌感染、入组时即患有胃十二指肠糜烂、既往上消化道穿孔、出血、溃疡（PUB）病史、年龄65岁或以上）本品同样表现出其优越的安全性。本品每日250mg连用7天（为临床推荐剂量的10-20倍）内窥镜下所见粘膜损伤发生率与安慰剂相似，明显低于布洛芬每日2400mg或阿司匹林每日2600mg。对骨关节炎（OA）病人进行的另一项内窥镜研究表明用药12周后，每日同时服用本品25mg和小剂量阿司匹林81mg组内窥镜下所见胃十二指肠溃疡的累积发生率明显高于每日服用小剂量阿司匹林81mg组，与每日服用布洛芬2400mg组相似。对同时服用小剂量阿司匹林和布洛芬尚未进行研究。
对8项临床试验进行有预定义的综合分析显示本品组（每日12.5mg、25mg或50mg，平均25mg，共3357例）经证实的上消化道PUBs的累积发生率明显低于非特异性环氧化酶抑制剂组（布洛芬、双氯芬酸或奈丁美酮，共1564例）。此外，本品组发生上消化道PUB的危险性下降55%。在一项附加分析中用药4个月（安慰剂治疗的最长时限）本品所致的上消化道严重并发症（出血、穿孔、梗阻）的发生率与安慰剂相似，约为非特异性环氧化酶抑制剂的1/4（本品0.03%，安慰剂0.0%，非特异性环氧化酶抑制剂0.13%）。在有溃疡高危因素的人群中本品显示出同样的优势。服用本品12个月由于胃肠道不良反应而中断治疗的发生率明显降低。12个月中本品组预定义的药物相关的胃肠道不良反应发生率也明显低于非特异性环氧化酶抑制剂；在治疗的最初6个月这种优势更为突出。
在类风湿关节炎病人中进行的一项长期、前瞻性研究的结果也证实了这一结论（共8076例）。与萘普生500mg每日两次相比，罗非昔布每日50mg（为长期应用最大推荐剂量的两倍）发生PUBs、临床严重的PUBs和消化道（包括上、下消化道）出血的危险性明显降低，其下降值分别为54%、57%和62%。
为了观察胃肠道的完整性，几项独立的研究通过检测大便失血量、肠道通透的标记物等方法，验证了本品每日25mg和50mg所致的胃肠道损伤少于非特异性抑制剂环氧化酶，与安慰剂相当。
膝或髋关节骨关节炎病人的临床研究发现，本品每日12.5mg和25mg的疗效与双氯芬酸（50mg，每日三次）和布洛芬（800mg，每日三次）相当。本品使OA病人的症状和体征明显改善，包括疼痛、关节僵硬、关节压痛和功能障碍。对于手和脊柱等其它部位的骨关节炎本品同样有效。用药后第一个评价时点，也就是一周时本品即显示出临床疗效，而且疗效维持至一年。用药后一年通过影像学检查评价本品对于软骨的效用，发现本品组膝关节间隙狭窄与双氯芬酸组相似。
在临床研究中，本品在数种急性疼痛模型（拔牙后疼痛、整形外科术后疼痛和原发性痛经）中显示其镇痛疗效且具有解热作用。
临床前安全性资料
临床前研究发现罗非昔布无基因毒性、致突变和致癌作用。在多次给药的毒性研究中已证实本品的安全治疗范围明显高于非特异性环氧化酶抑制剂。在大剂量用药时，可以见到药理学介导的作用也被放大。对于生殖系统的影响参见妊娠和哺乳章节。

药代动力学：

在推荐剂量12.5mg和25mg本品口服吸收良好。平均口服生物利用度约为93%。每日25mg给药至稳态，空腹给药约2小时后达到血浆峰值浓度（几何均数Cmax＝O.305μg/ml）。平均曲线下面积（AUC24h）为3.87μg·hr/ml。本品片剂与口服悬液生物等效。
标准餐对本品25mg的吸收程度和速率不产生具有临床意义的影响。临床研究中本品给药不受食物的影响。
特殊人群
老年人、轻中度肾功能不全（肌酐清除率30-80ml/min）以及轻度肝功能不全者（Child-Pugh 5-6分）服用本品无需调整药物剂量。中度肝功能不全患者（Child-Pugh7-9分），推荐服用最低剂量本品。长期服用本品每日最大推荐剂量为12.5mg。尚无严重肝功能损害者（Child-Pugh＞9分）的临床用药资料。尚无肌酐清除率在30ml/min以下患者的临床用药经验。

贮藏：

25℃以下存放。

包装：

铝塑板包装
每片12.5mg：每盒7片
每片25mg：每盒7片

有效期：

36个月

批准文号：

12.5毫克：国药准字J20030127
25毫克：国药准字J20030130

进口药品注册证号：

12.5毫克：H20030380
25毫克；H20030379

生产企业：

Merck & Co., Inc.U.S.A.

【企业名称】	Merck & Co., Inc.U.S.A.
【地址】	PO BOX 4,Sumneytown Pike，West Point，PA 19486
【省份/国家】	美国
【办事处】	中国联系电话：021-22118888传真：021-22118500

包装企业：

杭州默沙东制药有限公司

【企业名称】	杭州默沙东制药有限公司
【地址】	杭州市杭州经济技术开发区文海北路199号
【邮编】	310018
【省份/国家】	浙江省
【电话】	021-22118888
【传真】	021-22118500
【主页】	www.msdchina.com.cn