2006 年5月2日美国FDA正式批准地西他滨用于骨髓增生异常综合征（MDS）患者治疗，适应证为国际预后积分系统（IPSS）积分为中危-1、中危-2 和高危MDS 患者。


治疗方案有二：其一为45mg?m-2?d-1，每日3次（每8 h 1 次）静脉滴注，滴注时间在3 h 以上，连续治疗3 d（总剂量为135 mg/m2）；其二为20 mg?m-2?d-1，静脉滴注，滴注时间在3 h 以上，连续治疗5 d（总剂量为100 mg/m2）。4 周为1个治疗周期，至少治疗4 个疗程，一旦有效应继续治疗。


该药于2008 年9 月28 日在我国上市。2009 年我国启动了一项开放、多中心Ⅲb 临床试验，随机比较3 d 给药方案和5 d 给药方案的疗效和安全性，共计入组132 例患者，其中3 d 给药方案在入组34 例患者后因不良反应发生率较高而终止，因此，5 d 给药方案最终入组98 例。


结果表明3 d 方案和5 d 方案的总体血液学改善率［OIR，包括完全缓解（CR）+部分缓解（PR）+血液学改善（HI）］分别为44.1%和38.1%，差异无统计学意义，预计发生急性白血病转化或死亡时间分别为17.9 和27.8 个月。


所有患者1年和2 年总体生存率分别为80.6%和60.7%。该试验首次证实地西他滨3d 方案与5d 方案尽管血液学疗效差异无统计学意义，但3d 方案的不良反应，特别是血液系统不良反应显著高于5d 方案，为现今推荐首选5d 方案提供了新的有力证据。


新近报道的一项随机、开放标签Ⅱ期临床试验，采用Bayesian adaptive 随机化设计，A方案为20mg?m-2?d-1，皮下注射，连用3d；B方案为20 mg/m2，皮下注射，每周1 次，共3 次。28d 为1 个治疗周期，入组患者为IPSS 低危和中危-1 患者，共入组65 例（A方案43 例，B方案22 例）。


研究结果表明2 个给药方案的OIR（A方案和B方案均为23%）以及脱离红细胞和血小板输注率（A 方案和B 方案分别为67%和59%）差异无统计学意义，3 级及3 级以上血液学主要不良反应A方案和B方案分别为40%和46%。


该研究给了我们以下几点重要启示：①低剂量方案尽管OIR 不是很高，但有约60%的患者脱离了红细胞和血小板输注，这一点是与较低危组MDS患者治疗目标一致的；


②低剂量方案的主要不良反应仍为血液系统，较低危MDS患者地西他滨的最佳合适剂量方案仍值得进一步探索。


在过去的5年里，我国血液科医师对地西他滨治疗MDS已形成了一些基本共识，如单药5d 方案治疗中、高危MDS疗效肯定，且相对于化疗其安全性更高，此外，也进行了一些“本土化”探索，如将5 d方案剂量修订至15 mg ?m-2 ?d-1（总剂量为75mg/m2），以及不同地西他滨给药方案联合不同以小剂量阿糖胞苷为基础的化疗。


同时，也存在一些共同的困惑，如治疗有效（特别是CR）患者在我国由于经济原因很难持续使用地西他滨进行维持治疗，那么这些患者的后续维持治疗应如何选择。目前尚无地西他滨治疗MDS的疗效预测模型来很好地指导选择适合的患者。


新近的一项研究证实TET2 和（或）DNMT3a 基因突变、PLT≥100×109/L 和WBC < 3×109/L 是较佳疗效的独立预测指标。我们的研究也发现有TET2 突变患者地西他滨疗效显著高于无TET2 突变患者，这些指标对患者是否选择地西他滨可能会有一定的参考价值。患者基因甲基化程度与地西他滨疗效无关，但治疗有效患者治疗后甲基化程度显著降低。


目前地西他滨的适应证是IPSS 积分为中危-1、中危-2 和高危MDS患者，低危组患者，特别是那些不适合EPO或免疫抑制剂治疗或治疗无效的患者，依据前述Ⅱ期临床试验结果，可以考虑将低剂量3d 方案作为二线选择。关于剂量方案的选择，如果单药应选择现今批准和推荐的标准剂量5d 方案。


由于基础研究提示地西他滨不能杀灭MDS恶性干细胞，地西他滨单药治疗的最终结局是失效复发，还有，单药治疗的主观有效率（CR+PR+HI）仅30%~40%，特别是CR 率仅约10%，因此，地西他滨联合其他药物是今后探索的主要方向，如与小剂量阿糖胞苷为基础的CAG（阿克拉霉素、阿糖胞苷、G-CSF）或HAG（高三尖杉酯碱、阿糖胞苷、G-CSF）方案联合，但最佳联合方案的给药时序和剂量等有待临床试验或研究者发起的临床研究来加以回答。


此外，已有基础研究证实低浓度地西他滨体外通过髓系分化过程关键性转录因子的去甲基化后可诱导细胞分化成熟，且已有小系列临床研究初步结果提示超低剂量地西他滨在不影响疗效的基础上可显著降低地西他滨治疗的不良反应，特别是骨髓造血系统的细胞毒性，这一点非常值得期待和关注。


如果选择地西他滨单药治疗，究竟在使用几个疗程来判断疗效以决定是否更换治疗方案？既往研究证实，如果地西他滨治疗有效，80%的患者在前2 个疗程即可看到疗效，因此，如果2~3 个疗程治疗后患者无任何疗效，可以考虑更换治疗方案。


由于体外和动物实验研究发现地西他滨可促进巨核细胞成熟和加速血小板从骨髓向外周血释放，治疗起效一般首先观察到血小板计数的上升，这一点在笔者的临床实践中也得到了认证，个人推荐在前2 个疗程中血小板计数升高是一项简便实用的预测疗效的指标。


起效患者，如果条件允许，后续治疗应继续使用地西他滨，其他尚无共识方案。基于MDS是一种骨髓衰竭性疾病，患者一般无法耐受多次反复化疗。


此外，现有数据表明，当患者起效以后，地西他滨的骨髓细胞毒性程度轻且发生率低，还有基础研究发现地西他滨对正常干细胞有保护作用，另外，欧洲一项临床试验证实用地西他滨维持治疗可显著延长患者的无白血病生存期，因此，我们正在探索CR患者采用CAG或HAG与地西他滨单药5d方案交替进行巩固维持治疗，以期尽量延长患者的治疗周期，进一步提高患者的总体生存。


综上，尽管地西他滨为MDS患者的有效治疗选择，但现有治疗方案的主观疗效尚未达到医生和患者的预期，由于国际上基于临床试验结果推荐的治疗方案是依据西方医疗体系和门诊给药来设计的，因此有必要组织全国多中心“本土化”设计的临床试验或研究者发起的临床研究来探索符合我国国情的治疗方案。此外，随着基础研究的推进，有望摸索出真正基于“表观遗传学治疗”理念的全新给药方案。