多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，发病率为血液系统恶性肿瘤的第二位。MM治疗发展总体可分成三个阶段，分别是传统化疗时代、造血干细胞移植时代和新药时代。传统化疗完全缓解（complete remission，CR）率一般小于10%，中位生存期（overall survival，OS）33个月左右。自体造血干细胞移植（autoltgous stem cell transplantation，ASCT）技术的应用将MM患者的CR率提高到20%?40%，中位OS延长至48个月。

以沙利度胺、来那度胺和硼替佐米等为代表的新药为MM的治疗开创了一个新的世纪，用含这些药物的诱导治疗就可获得媲美以往ASCT后的CR率和OS。新药的出现曾一度冲击了ASCT在MM治疗中的地位，但目前认为新药序贯移植才是合适移植患者的最佳治疗方案，新药的作用主要是提高ASCT前的疗效，并在移植后进一步巩固和维持疗效。异基因造血干细胞移植（allogeneic stem cell transplantation，allo SCT）使MM治愈成为可能，但其治疗存在许多困难，限制了其广泛应用。本文将回顾造血干细胞移植治疗MM的历史并探讨其现状及进展。

1  传统化疗年代

在上世纪60年代以前，骨髓瘤的治疗无特效药物，MM患者的中位OS只有9个月左右。1953年Bergel和Stock首次合成了马法兰，在60年代开始用于MM的治疗并取得了确切的疗效。由此，MM的治疗进入了传统化疗年代。马法兰与强的松联合组成了经典的传统化疗方案——MP方案。该方案总体有效率为50%?55%，但CR率<3%。此后，从60年代至90年代末期，国外研究者尝试多种不同的治疗方案，包括大剂量地塞米松、以长春新碱+阿霉素+地塞米松为代表的多药联合化疗等，希望进一步提高MM患者的疗效。这些方案与MP方案相比确实可以提高总体有效率，结果显示接受传统化疗方案治疗的MM患者OS只有33个月左右，与MP方案相比并不能改善骨髓瘤患者的预后。传统方案治疗已难有进一步进展。

2  传统化疗序贯单次自体造血干细胞移植（HDM-ASCT）

1983年英国的Mcelwain和Powles首次论证了大剂量马法兰（high dose melphalan，HDM）100?140mg/m2可以提高MM的疗效。但是最初采用HDM治疗的患者中，治疗相关死亡率高达20%，主要原因为严重的骨髓抑制。为此，1986年美国Barloge等首次在接受中-大剂量马法兰化疗的MM患者应用序贯自体骨髓移植以减少HDM所导致的严重骨髓抑制，获得了理想的疗效。此后，IFM最早开展了HDT/ASCT与传统化疗的随机对照的IFM90研究，发现ASCT组的非常好的部分缓解（VGPR）率和CR率、7年无事件生存（EFS）和OS均明显高于传统化疗组。此外又有多个比较ASCT与传统化疗的临床研究发表，大多研究结果的结论与IFM90类似，但也有部分结果未能发现ASCT的OS和（或）EFS/PFS优于传统化疗组，这可能有以下几个原因：

①这个meta分析纳入的临床研究中部分患者是在传统化疗治疗复发后再接受HDT/ASCT治疗的；

②这些研究的马法兰剂量不一致，部分研究采用的是马法兰140/m2，部分采用的是马法兰200/m2；

③其中一个研究的对照组接受的是含新药沙利度胺的治疗方案。

随后有meta分析对9个重要的临床研究结果进行分析，最终发现ASCT的PFS和OS均优于传统化疗组。基于这一系列的研究结果，HDM序贯ASCT逐渐发展成为新的MM治疗方案，并在90年代开始得到广泛应用。这是自MP方案以来骨髓瘤治疗取得的第二次飞跃。也因此，自1996年以来，HDS/ASCT开始作为合适移植患者的一线推荐治疗方案，2003年后更是作为适合ASCT患者的Ⅰ类推荐。

3  双次自体造血干细胞移植（Tandem ASCT）

多个临床研究结果发现，MM患者移植后的生存时间与缓解质量密切相关，一次ASCT后最困扰的问题是复发。在90年代中期，为了进一步减少细胞数目，减少复发，进一步提高ASCT缓解率，改善MM患者的长期预后，国外研究者开始采用Tandem ASCT（双次移植或串联移植）治疗MM患者。其中最早发表的IFM的结果发现接受双次移植的患者不论EFS还是OS均优于单次移植的患者，亚组分析发现一次移植后未获得VGPR以上疗效者获益明显。此后又有多个临床随机对照研究，但结果并不一致（表1）。

两个关于Tandem移植与单次移植的荟萃分析结果认为，与单次移植相比，双次移植可以提高MM患者的CR率，但没有证据支持双次移植可以延长PFS及OS，且双次移植的治疗相关死亡风险显著高于单次移植。由于这些研究结果，目前没有证据支持Tandem ASCT可以作为所有初治MM患者的首选治疗方案。因此，大多数专家认为对于单次自体移植后不能获得>VGPR疗效的较年轻患者，6个月内考虑进行二次移植可能可以获益。但是，需要注意的是，这些RCT研究的诱导方案均是不含新药的。因此，在新药年代，了Tandem ASCT的价值及必要性仍有待进一步研究。

4  Allo SCT

由于allo SCT的干细胞来源没有肿瘤细胞污染的风险，且具有移植物抗骨髓瘤效应，这种治疗方法曾经一度被认为是唯一可能根治骨髓瘤的方法。但MM患者大多数年龄较大，经常合并重要脏器功能不全，应用该方法有较高的移植相关毒性，如化疗相关毒性、移植物抗宿主病和感染等，移植相关死亡率（TRM）可高达30%?50%；且部分患者没有合适的HLA相合的同胞供者，因此，allo SCT在MM的临床应用受到了一定的限制。虽然近年来随着支持治疗的改善以及对预处理方案的改进，降低了TRM，但allo SCT的PFS和OS仍低于ASCT。所以，目前仅在年龄小于55岁、有HLA全相合的同胞供者的高危患者，或自体移植后2年内复发的患者中考虑采用allo SCT。

5  减低剂量的allo SCT

早期的临床研究采用清髓性allo SCT治疗MM，治疗相关死亡率高，与自体移植相比接受allo SCT治疗的患者PFS及OS更差。为了降低TRM，人们又开始尝试使用减低剂量（RIC）allo SCT治疗MM。EBMT的一个回顾性研究比较了清髓性allo SCT与RIC allo SCT的预后，发现RIC allo SCT虽然可以减少TRM（24%；37%），但疾病复发率高于清髓性移植（54%；27%）因此两组患者的OS接近。随后几个RIC allo SCT的研究结果并不理想，年OS率26%?50%，尤其是那些ASCT后复发的患者，预后更差。

6  单次自体移植序贯减量异体移植（aut-allo SCT）

由于清髓性移植毒副作用过大，非清髓移植复发率高，国外又开始尝试采用auto-alloSCT方案，—方面减少肿瘤负荷、保留移植物抗瘤细胞作用，另外一方面降低TRM。表2列举了多个前瞻性比较auto-allo SCT与双次自体移植疗效的RCT。部分结果显示auto-allo SCT的PFS/EFS优于OS，但一些研究则未发现两者有差异。两个比较auto-auto和auto-allo移植的meta分析结果显示，两组患者的VGPR或以上疗效差异无统计学意义，但auto-allo组的CR率较高。两组患者的EFS和OS差异无统计学意义，非复发死亡率auto-allo组较高。到目前为此，没有依据支持auto-allo移植优于Tandem移植。因此，目前指南仅推荐可以在临床研究考虑使用。

7  新药年代的ASCT——挑战与机遇

随着对各种移植方法应用价值认识的加深，人们开始意识到，双次移植、allo SCT等移植方法仅适用于小部分的MM患者，大多合适移植的患者接受单次移植已经可以明显获益。因此，研究的热点又重新回到ASCT。此时，骨髓瘤的治疗已进入新药年代，ASCT的地位曾一度受到挑战，且在新药年代，ASCT面临着许多新的问题，以下分述其中部分问题。

7.1  新药时代，ASCT的地位仍然不可替代

虽然HDM-ASCT显著改善了MM治疗的疗效，但该方案使MM患者的CR率提高到30%?40%，尚有60%?70%的疗效欠佳，有待进一步提高的空间；且接受该治疗方案的MM患者最终必然会走向复发及耐药。上世纪末开始，以沙利度胺、来那度胺和硼替佐米为代表的新药相继进入MM治疗的舞台，拉开了骨髓瘤治疗第三次飞跃的序幕。这3个新药的应用使初治骨髓瘤患者在诱导治疗阶段就能获得媲美以往传统化疗序贯ASCT的CR率和3年OS率（分别为94%和78%）。

因此，在新药年代，ASCT的地位一度受到了挑战。有学者认为MM患者无需接受ASCT，也有人提出在新药年代，ASCT已经不再是MM患者的首选治疗方案。但多个临床研究结果提示，在新药诱导治疗后，序贯自体造血干细胞移植的PFS和OS优于持续新药治疗。E4A03研究发现接受来那度胺为主的联合方案诱导治疗4个疗程后，序贯自体造血干细胞移植组的PFS和OS均优于持续来那度胺治疗组。另一个瓜期临床试验中，273例患者接受来那度胺联合地塞米松诱导治疗后随机接受ASCT或MPR（马法兰、来那度胺和强的松）治疗，中位随访51.2个月，移植组的PFS（43个月：22.4个月，P<0.001）和4年OS率（81.6%：65. 3%，P = 0. 02）均优于MPR组。因此目前认为，在新药年代ASCT的地位仍然不可取代。 

7.2  早期移植与晚期移植

在新药年代，诱导治疗的缓解率显著提高，其疗效可以与传统化疗序贯移植的疗效相媲美，因此许多国内外专家均对是否需要进行早期移植提出疑问。2个临床研究显示RD以及VRD方案诱导治疗后，是否进行早期移植的2年OS差异无统计学意义。目前有3个随机对照试验正在比较新药时代是否还需要进行早期移植。其中1个试验初步结果（Palumbo，EHA 2012）已在2012年公布，显示早期移植组PFS显著延长，但OS在两组间无差异。其余2个试验IFM/DFCI2009以及EMN2008-02试验正在进行中。中山大学附属第—医院的结果显示早期移植与晚期移植比较OS无统计学意义，但PFS的差异有统计学意义。这些结果提示或许不是所有患者均需要进行早期移植，但早期移植总体而言可以延长PFS，从而提高患者生活质量。

此外，晚期移植还有其他一些缺点：①选择晚期移植可能导致患者丧失移植机会。以往的数据已表明，患者进行早期移植的可行率为95%，而到晚期移植时，可行率下降至75%。患者在疾病复发难治时可能出现重要脏器损害、体力状态下降、多药耐药等情况，导致无法进行移植治疗。②晚期移植时患者往往曾经使用过沙利度胺和（或）干扰素维持治疗，若在晚期移植后再次选用同类药物维持治疗疗效必然不理想，推荐对这些患者选择来那度胺或硼替佐米维持治疗。但这些药物的费用昂贵，且长期应用毒副作用大，患者耐受性差，往往会出现停药的情况。由于目前尚无循证医学证据支持哪种患者可以选择早期移植，哪种患者可以选择晚期移植，笔者认为对合适ASCT的患者，在初治时应首选新药序贯移植的治疗方案。

8  双次移植在新药年代的地位

前面阐述的双次移植与单次移植的RCT均是以传统方案作为诱导治疗，在新药年代，双次移植的地位仍有待进一步验证。最近一些研究结果提示，双次移植可能使高危MM患者获益，但这些研究均未与单次移植做比较，因此双次移植在改善MM患者预后中的价值难以评估。欧洲一个Ⅰ期临床研究纳入606例MM患者，均接受含硼替佐米的诱导治疗，其中254例接受单次移植，352例接受双次移植。该研究早期结果发现，双次移植组患者的PFS（50个月：38个月，P<0.001）和5年OS（75%：63%，P=0.002）均优于单次移植。此外，BMT CTN 0702研究也正在进行中，该研究拟比较采用VRD诱导后序贯单次移植与双次移植的疗效。我们希望这些结果能够帮助我们回答在新药年代，双次移植的价值和地位。

来源：临床血液学杂志.28（7）：553-557