非甾体抗炎药（NSAID）是临床上的常用止痛药。2013年数据显示，美国已有1亿以上的NSAID处方，很多NSAID属于非处方药。NSAID能够非选择性的抑制环氧化酶（COX）-1及COX-2同工酶。COX-1由机体正常组织产生，而COX-2则只在炎症时出现。最初选择性COX-2抑制剂（昔布类）用于减少消化道溃疡及COX-1抑制剂相关出血，COX-2抑制剂的止痛及抗炎效果与非选择性COX抑制剂相似。

尽管研究已经证实阿司匹林有益于心血管病患者的二级预防，但是其他NSAID的心血管安全性依然令人担忧。

选择性COX-2抑制剂的心血管风险

早在2000年，就有学者提出罗非考昔与伐地考昔等COX-2抑制剂可能存在心血管方面的副作用。一项入选138项随机试验的荟萃分析显示，COX-2抑制剂与心梗（RR，1.86； 95% CI， 1.33-2.59；P =.0003）及血管事件（RR， 1.42； 95% CI，1.13-1.78； P= .003）风险明显增加有关。2004年9月，药企开始撤回罗非考昔；2004年末，FDA提示应警惕伐地考昔的使用，并禁止该药用于冠脉搭桥手术患者。同时，FDA还发布了一项关于COX-2抑制剂使用的公众健康报告，建议医生在使用伐地考昔及塞来昔布时权衡获益/风险。该声明考虑的患者主要包括消化道出血高危患者、不耐受非选择性NSAID患者及非选择性NSAID疗效不佳且考虑使用COX-2抑制剂治疗的患者。

动物研究表明，COX-2抑制剂的不良心血管作用在于该类药物可增加心梗患者的内皮血栓形成风险、增加水钠潴留，并减少COX-2上调的保护作用，进而导致更大面积的梗死，使梗死区的左室壁变薄。

非选择性NSAID的心血管风险

人们发现COX-2抑制剂存在不良心血管影响之后，非选择性NSAID的使用量逐渐增加，其中包括布洛芬及萘普生。早期荟萃分析显示，萘普生与布洛芬可能是“相对安全的药物”。多项研究一致表明双氯芬酸可增加心血管事件风险，但萘普生及布洛芬的相关结论并不明确。后续数据发现萘普生及布洛芬也与心血管事件风险增加有关。在一项网络荟萃分析中，布洛芬相关卒中风险高于其他类型NSAID。

阿尔茨海默病抗炎预防试验（ADAPT）是一项评估萘普生、塞来昔布及安慰剂对高龄患者认知功能影响的随机试验，但该实验因塞来昔布肿瘤预防试验报告塞来昔布增加心血管风险而提前结束。因此，ADAPT并未发现塞来昔布增加心血管事件风险，但是其数据显示萘普生的心血管及脑血管危害较安慰剂有所增加。2007年AHA发布的NSAID科学声明提出了ADAPT研究的局限性，并建议萘普生继续作为优先选择药物。

在一项系统性综述中，NSAID安全性项目发现仅有7项研究认为传统NSAID的安全性方面存在较大知识空缺。对昔布类药物及传统NSAID试验的荟萃分析显示，大剂量双氯芬酸的心血管风险与昔布类相似，布洛芬也可能存在相关风险，但大剂量萘普生的风险低于其他NSAID。

NSAID在冠心病患者中的使用

COX-2抑制剂与非选择性NSAID使用均与死亡风险增加有关。Gislason等人分析了58000余例来自丹麦国家注册研究的心梗患者，其中20000余例患者至少使用一种NSAID。在这些患者中，罗非考昔的死亡风险比为2.8（95% CI， 2.41-3.25），塞来昔布为2.57（95% CI， 2.15-3.08），布洛芬为1.5（95% CI， 1.36-1.67），双氯芬酸为2.4（95% CI， 2.09-2.80），其他NSAID为1.29（95% CI， 1.16-1.43）。一项英国研究发现，心血管病入院患者联用布洛芬与阿司匹林（30天）后全因死亡风险（HR， 1.93； 95% CI， 1.30-2.87； P =.0011）及心血管死亡（HR， 1.73； 95% CI， 1.05-2.84； P = .0305）较单用阿司匹林组有所增加。

另一项对丹麦国家注册研究受试者的分析显示，多数NSAID短期治疗与既往心梗患者的死亡及心梗再发风险增加有关。这些药物可能降低阿司匹林对心梗患者的保护作用。对INVEST研究的事后分析发现，冠心病合并高血压患者长期使用NSAID后的复合终点事件（全因死亡、非致死性心梗及非致死性卒中）风险增加。

NSAID与卒中

有关NSAID与卒中事件的证据并不明确，早期的网络荟萃分析（31项研究）提示，26/31的研究共报告337例卒中事件，布洛芬与双氯芬酸相关卒中风险最高。另一分析表明罗非考昔（RR， 1.64； 95% CI，?1.15-2.33）及双氯芬酸（RR， 1.27； 95% CI，?1.08-1.48）均与缺血性卒中风险增加有关，其他NSAID数据不充分。。

女性患者

女性健康倡议协会进行的一项研究显示，常规使用NSAID与女性心血管事件风险增加有关（HR， 1.10； 95% CI， 1.06-1.15； P < .001）；塞来昔布使用者心血管事件风险略有升高（HR， 1.13； 95% CI， 1.01-1.27； P = .031）；在阿司匹林使用者中，联用选择性COX-2抑制剂与心血管事件风险增加不再相关。作者未发现布洛芬相关风险增加（HR， 1.00； 95% CI， 0.93-1.07； P = .996），但萘普生风险升高（HR， 1.22； 95% CI 1.12-1.34； P < .001），在阿司匹林使用者中同样存在。

是否存在优选非选择性NSAID？

很多研究者希望SCOT试验能够回答非选择性NSAID在关节炎患者（无心血管病）中安全性的问题，但该试验因资金问题提前终止。随访3.2年时，塞来昔布组非致死性心梗、非致死性卒中入院或心血管死亡风险不劣于非选择性NSAID。研究者总结道，非选择性NSAID在高龄患者中的安全性是可以接受的。由于该试验提前终止，所以有学者质疑其结果的可信度。

自2005年起，所有NSAID都被贴上了“可能导致严重心血管事件”的有色标签，相关风险可随使用时间延长而增加。对既往心梗患者的证据显示，COX-2抑制剂与非选择性NSAID均可增加心血管事件。急性心梗患者禁用COX-2抑制剂或非选择性NSAID，稳定性缺血性心脏病患者需谨慎使用。

PRECISION试验是首个在心血管高危（无ACS）且正在接受选择性COX-2抑制剂或传统NSAID（布洛芬或萘普生）治疗的患者中进行的NSAID安全性对照研究，其结果会提供更多证据。目前，FDA仍建议使用NSAID时进行低剂量、短周期治疗；ACC/AHA建议，管理心血管病患者疼痛时可按下图所示步骤进行递进式治疗。

血栓低危患者使用最低剂量；全部患者可用阿司匹林（81 mg）；若患者使用NSAID时需联用质子泵抑制剂；监测高血压、水肿、肾功能恶化及消化道出血，发生此类情况时减少用药剂量或停药。