核准日期：2008年06月16日
吗替麦考酚酯分散片
欣复同
Mycophenolate Mofetil Dispersible Tablets
Ma Ti Mai Kao Fen Zhi Fen San Pian
由于免疫抑制作用，本品可能增加感染机会也可能引发淋巴瘤，有免疫治疗和管理实体脏器移植经验的医师方可使用本品。使用本品的病人，应在具有一定条件的医疗机构内接受管理，负责维持治疗的医师，应该不断完善病人的随访信息。
育龄女性用药必须采用避孕措施。医生应告诉女性患者，妊娠期间使用骁悉可能增加流产和先天性畸形的风险。
本品主要成份为吗替麦考酚酯
化学名称：（E）-6-（1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基）-4-甲基-4-已烯酸-2’-吗啉代乙酯。
化学结构式：
分子式：C23H31NO7
分子量：433.50
化药及生物制品 >> 免疫系统用药 >> 免疫抑制剂 >> 其他免疫抑制剂
本品为白色片。
可用于预防同种肾移植病人的排斥反应，及治疗难治性排斥反应，吗替麦考酚酯片可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用。
0.25g（按C23H31NO7计）
预防排异剂量
应于移植72小时内开始口服。肾移植病人服用推荐剂量为1克一天两次（一天2克）。日服吗替麦考酚酯片2克／天比口服3克／天安全性更好。
治疗难治性排斥的剂量
在临床试验中，治疗难治性排斥的首次和维持剂量推荐为1.5克一天两次（3克／天）。
特殊剂量
如果发生中性粒细胞减少（中性粒细胞计数绝对值＜1.3×103／微升），应停止或减量。严重肾功能损害：对有严重慢性肾功能损害的病人（肾小球滤过率
＜25毫升／分／1.73平方米），应避免超过1克一天两次的剂量（移植后即刻使用除外）。对这些病人应仔细观察。对肾移植后肾功能延期恢复的病人不需要做剂量调整或遵医嘱。
治疗难治性排斥的剂量
在临床试验中，治疗难治性排斥的首次和维持剂量推荐为1.5克，一天两次（3克/天）。
特殊剂量
如果发生中性粒细胞减少（中性粒细胞计数绝对值<1.3×103/微升），应停止或减量。严重肾功能损害：对有严重慢性肾功能损害的病人（肾小球滤过率<25毫升/分/1.73平方米），应避免超过每次1克，一天两次的剂量（移植后即刻使用除外）。对这些病人应仔细观察。对肾移植后肾功能延期恢复的病人不需要做剂量调整或遵医嘱。
据国外临床试验文献：
免疫抑制剂的副作用的发生常不易明确，因为一方面是基础病的存在，另一方面是其它多种药物联合应用。服用吗替麦考酚酯片或联合服用吗替麦考酚酯片、环孢菌素和皮质类固醇的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少、脓毒症和呕吐，还有频繁的某些类型的感染。（见警告）
使用吗替麦考酚酯片治疗难治性肾移植排异的安全性与在三组对照的、每日3克、预防排异的试验中观察到的安全性相同。同接受环孢菌素静注治疗的病人相比，腹泻和白细胞减少，伴随贫血、腹痛、脓毒症、恶心，呕吐和消化不良等不良反应是主要的报道较多的副反应。
接受免疫抑制方案的病人，包括合并药物的病人，接受吗替麦考酚酯片作为部分免疫抑制的病人，发生淋巴瘤和恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤（见警告）。术后3年内，在免疫方案中接受吗替麦考酚酯片治疗的病人发生淋巴增生性疾病或淋巴瘤，在一个预防肾移植排斥的对照试验中，每天3克的病人的发生率为1.6％，每天2克的病人的发生率为0.6％，安慰组为0％，硫唑嘌呤组的发生率为0.6％。在治疗难治性肾移植的对照试验中，平均随访为期42个月的淋巴瘤发生率为3.9％。
所有病人机会感染的危险性增高，危险性随免疫抑制负荷增加（见警告）。对肾移植病人，用吗替麦考酚酯片治疗和用咪唑硫嘌呤治疗，病人机会感染的总发生率相似。
同年轻人相比，老年人，尤其那些接受吗替麦考酚酯作为联合免疫抑制方案一部分的病人，一些感染（包括巨细胞病毒属组织侵入病），可能的胃肠出血和肺水肿的危险增加。吗替麦考酚酯片治疗肾移植排斥的Ⅲ期对照试验，所报告的大于10％和3-＜10％不良反应列于下表：
据国外该品种上市后的经验
消化系统：结肠炎（有时由巨细胞病毒属引起），胰腺炎。
免疫抑制紊乱；严重的威胁生命的感染，例如：脑膜炎和感染性心内膜炎偶有报道，有证据表明一定类型的感染如结核和非典型微生物感染有较高的发生频率。
呼吸系统：肺间质异常，包括致命的肺纤维化少有报道，但在移植后服用本品的患者中如出现呼吸困难、呼吸衰竭等肺部症状时，应考虑从此方面加以诊断。
吗替麦考酚酯片上市后的其它副反应同在对照的肾移植研究中的副反应相似。
本药的过敏反应已被观察到。因此，吗替麦考酚酯片禁用于对吗替麦考酚酯和麦考酚酸有过敏反应的患者。
警告
接受免疫抑制剂治疗的患者，包括联合用药，接受吗替麦考酚酯片作为部分免疫抑制治疗，发生淋巴瘤及其它恶性肿瘤的危险性增加，特别是皮肤。（见【不良反应】）。危险性与免疫抑制的强度和疗效有关，而与特定的免疫抑制无关。
由于所有病人发生皮肤癌的危险性增加，应通过穿防护衣或高防护因子的防晒霜来限制暴露于阳光和紫外线下。
免疫系统的过度抑制可增加对感染的易感性，包括机会致病性感染，致死感染和脓毒病。
一般注意事项：
接受免疫抑制疗法的病人常采用联合用药方式，服用吗替麦考酚酯片作为联合应用免疫抑制药物时，有增加淋巴瘤和其它恶性肿瘤（特别是皮肤癌）发生的危险。这一危险与免疫抑制的强度和持续时间有关，而不是与某一特定药物有关。免疫系统的过度抑制也可能对感染的易感性增加。临床试验中吗替麦考酚酯片已与以下药物联合应用：抗淋巴细胞球抗体、环孢素和皮质激素类药物，以预防排斥反应和治疗难治性排斥。
据国外文献资料，在使用该品治疗的患者报告的进行性多灶性白质脑病（PML）病例中有患者死亡，报告的病例一般具有PML的危险因素，包括免疫抑制剂疗法和免疫功能缺损。对于免疫抑制患者，医生应考虑对报告有神经症状的患者采取PML鉴别诊断，还应该考虑将神经病学家的会诊意见作为临床指征。
向育龄女性患者告知妊娠期间使用该本品可能带来的风险（流产／胎儿畸形）。要求育龄期女性患者必须接受避孕咨询服务，必须采用有效避孕措施。建议计划怀孕的患者，不要使用本品，除非使用其他免疫抑制药物不能得到有效治疗。
实验室监测：
服用吗替麦考酚酯片的病人，第一个月每周一次进行全血细胞计数；第二和第三个月每月两次；余下的一年中每月一次。如果发生中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对计数＜1.3×103／微升），吗替麦考酚酯片应停止或减量使用，并对这些病人密切观察。
严重慢性肾功能损害（肾小球滤过率＜25毫升／分／1.73平方米），病人服用单剂量吗替麦考酚酯片后，血浆麦考酚酸（MPA）和MPAG的曲线下面积，比轻度肾功能损害病人及健康人高，应避免使用超过1克一天两次的剂量，并且应对这些病人密切观察（见药代动力学和特殊剂量部分）。
移植后肾功能延迟恢复的病人，平均0-12小时MPA曲线下面积与正常恢复病人相仿，但MPAG 0-12小时曲线下面积前者比后者高2-3倍。对这些肾功能延迟恢复的病人无需做剂量调整，但应密切观察（见药代动力学和注意事项部分）。
吗替麦考酚酯片不能与硫唑嘌呤同时使用，对这两种药物的联合使用尚未进行试验。已注意到消胆胺能显著减少MPA曲线下面积。不应与吗替麦考酚酯片同时服用能干扰肠肝再循环的药物，因这些药物可能会降低吗替麦考酚酯片的药效。
妊娠分类D。
对妊娠的大鼠和兔子，在器官形成期使用本药后，对胚胎发良有不利影响（包括致畸）。这些反应发生的剂量比与母体毒性相关的剂量低，并且低于临床推荐的肾脏移植剂量。在孕妇中未进行充分的对照研究。然而，由于本品已表明在动物中具有致畸使用，孕妇使用可能对胎儿产生伤害。所以，应当避免孕妇使用骁悉，除非对胎儿潜在益处大于潜在的风险。
育龄妇女在开始本品治疗之前1周内，血清或者尿液妊娠试验应当阴性，敏感度至少为5mIU／ml。建议医师在取得妊娠试验阴性报告之前，不要开始骁悉治疗。
患者在开始本品治疗之前，在治疗期间以及中止治疗后6周都必须采取有效的避孕措施，这也包括有不育症病史的患者，已行子宫切除术的患者无需避孕。除非采取节制的方法，否则患者必须同时采取两种可靠的避孕方法（见【药物相互作用】）。
如果在治疗过程中怀孕，医生和患者应讨论是否要继续怀孕。
哺乳
对大鼠的研究发现本药可从乳汁中分泌。但尚不知在人类中是否会分泌到母乳中。由于很多药物可分泌到乳汁中，并且此药对哺乳的新生儿可产生潜在的严重不良反应，因此应根据此药对乳母的重要性，决定中止哺乳或停药。
儿童使用该药的安全性和有效性尚未确证。儿童药代动力学资料有限，若使用时必须多观察。
药代动力学：吗替麦考酚酯在老年人中的药代动力学数据未被正式研究过。
用法与用量：老人（大于等于65岁）：对肾移植病人，所推荐的口服每次1g，每天2次的剂量对老人是合适的。
注意事项：同青年人相比，老年人发生副反应的危险性增高。
用法与用量：老人（大于等于65岁）：对肾移植病人，所推荐的口服每次1g，每天2次的剂量对老人是合适的。
注意事项：同青年人相比，老年人发生副反应的危险性增高。
0. 阿昔洛韦：MMF和阿昔洛韦同时服用时，MPAG和阿昔洛韦的血浆浓度较两种药物单独服用时为高。当肾功能损害时，MPAG和阿昔洛韦的血浆浓度都升高。这两种药物竞争性的通过肾小管排出，可能会进一步增高两种药物血浓度。
制酸药物和氢氧化镁以及氢氧化铝：同时服用制酸剂时，MMF的吸收减少。
消胆胺：健康人先服用消胆胺4克一天三次，四天后，给予单剂量MMF1.5克，MPA的曲线下面积减少40％。
环孢素A：Cs A的药代动力学不受MMF影响。
更昔洛韦： 未观察到MMF和静脉注射更昔洛韦之间有有药代动力学的交叉作用。
口服避孕药：目前未发现MMF和口服避孕药1毫克炔诺酮/35微克炔雌醇之间有相互影响，但这仅是单次剂量研究所得出的结论，并不能排除长期服用吗替麦考酚酯片后改变口服避孕药的药代动力学的可能性，这可能导致口服避孕药的药效降低。
磺胺甲基异噁唑：对MPA的生物利用度无影响。
其他相互作用：给猴子同时服用丙磺舒和MMF，可使血浆MPAG曲线下面积增加3倍，为此，其他经肾小管排出的药物，可以与MPAG竞争，从而使血浆MPAG或这些药物的浓度升高。
对于有免疫反应障碍的病人不应接种活疫苗。对其他接种的抗体反应可能被消除。
阿昔洛韦：MMF和阿昔洛韦同时服用时，MPAG和阿昔洛韦的血浆浓度较两种药物单独服用时为高。当肾功能损害时，MPAG和阿昔洛韦的血浆浓度都升高。这两种药物竞争性的通过肾小管排出，可能会进一步增高两种药物血浓度。
制酸药物和氢氧化镁以及氢氧化铝：同时服用制酸剂时，MMF的吸收减少。
消胆胺：健康人先服用消胆胺4克一天三次，四天后，给予单剂量MMF1.5克，MPA的曲线下面积减少40％。
环孢素A：Cs A的药代动力学不受MMF影响。
更昔洛韦：未观察到MMF和静脉注射更昔洛韦之间有有药代动力学的交叉作用。
口服避孕药：目前未发现MMF和口服避孕药1毫克炔诺酮／35微克炔雌醇之间有相互影响，但这仅是单次剂量研究所得出的结论，并不能排除长期服用吗替麦考酚酯片后改变口服避孕药的药代动力学的可能性，这可能导致口服避孕药的药效降低。
磺胺甲基异噁唑：对MPA的生物利用度无影响。
其他相互作用：给猴子同时服用丙磺舒和MMF，可使血浆MPAG曲线下面积增加3倍，为此，其他经肾小管排出的药物，可以与MPAG竞争，从而使血浆MPAG或这些药物的浓度升高。
对于有免疫反应障碍的病人不应接种活疫苗。对其他接种的抗体反应可能被消除。
在人类尚无MMF药物过量的报道。
血透不能清除MPA，当MPA浓度极高时（＞100微克／毫升），能清除小部分MPAG。MPA可通过药物排出增加（如：给予消胆胺）而得到清除。
血透不能清除MPA，当MPAG浓度极高时（>100微克/毫升），能清除小部分MPAG。MPA可通过药物排出增加（如：给予消胆胺）而得到清除。
药理作用：吗替麦考酚酯（简称MMF）是麦考酚酸（MPA）的2-乙基酯类衍生物，MPA是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂、可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。MPA对淋巴细胞具有高度选择作用。吗替麦考酚酯片对肾移植后排斥反应的预防和难治性排斥的治疗极其有效。
据文献资料：
吸收
口服后迅速大量吸收，并代谢为活性成份MPA。口服平均生物利用度为静脉注射的94％（根据MPA曲线下面积）。口服后在循环中测不出MMF。肾移植病人口服MMF，其吸收不受食物影响，但进食后血MPA最大浓度（Cmax）将降低40％。
分布
由于肝肠循环作用，服药后6-12小时将出现第二个血浆MPA浓度高峰，与消胆胺（4克，一天三次）同时服用将使MPA曲线下面积减少约40％，表明MPA通过肝肠循环的量很多。在临床有效浓度下，97％的MPA与血浆白蛋白结合。
代谢
MPA主要通过葡萄糖醛酸转移酶，代谢成MPA的酚化葡萄糖苷糖（MPAG），MPAG无药理活性。
排泄
MMF代谢以后有极少量MPA（＜1％）从尿液排出，多数（87％）以MPAG的形式从尿液排出。移植后近期内（＜40天），平均曲线下面积（AUC）和血浓度峰值（Cmax），比正常志愿者和移植肾功能稳定的病人约低50％。
特殊情况下的药代动力学
单剂研究（每组6例）显示，严重的慢性肾功能损害（肾小球滤过率＜25毫升／分／1.73平方米），MPA曲线下面积比正常志愿者和轻度肾功能损害病人高28-75％。同样情况下，MPAG曲线下面积高3-6倍，与MPAG主要由肾脏排出一致。尚未进行严重慢性肾功能损害病人的MMF多次剂量药代动力学研究。移植手术后，肾功能延迟恢复的MPA 0-12小时曲线下面积（AUC）与无肾功能延迟恢复受者无显著差异，但无活性成份的MPAG，其0-12小时曲线下面积比肾功能正常恢复病人高2-3倍。
在酒精性肝硬化的志愿者中，肝脏实质疾病对MPA的糖苷酸化过程相对无影响，严重的胆道损害，如原发性胆汁性肝硬化，可能对这一过程产生影响。
密闭，阴凉（不超过20℃）干燥处保存。
铝塑泡罩包装，40片/盒。
24个月
YBH06902008
国药准字H20080403
北京双鹭药业股份有限公司