核准日期：2006年10月11日 修订日期：2009年06月08日 2009年09月30日 2010年07月05日 2010年09月23日 2011年08月04日
环孢素软胶囊
新山地明Sandimmun Neoral
Ciclosporin Soft Capsules
Huan Bao Su Ruan Jiao Nang
警告
只有对全身免疫抑制治疗具有经验的医生才能开具本品处方。在用于器官移植时，只有对免疫抑制治疗和移植患者管理有经验的医生才能开具本品处方。接受药物治疗的移植患者应该在有充分医疗条件的医院进行治疗。负责维持治疗的医生应该有患者随访必要的完整信息。
本品是一种全身免疫抑制剂，可能使患者发生感染和发生肿瘤的风险增加。对于器官移植的患者，本品可以与其他免疫抑制剂联合使用。移植患者发生感染和淋巴瘤及其它肿瘤的风险增加可能是由于免疫抑制程度的升高所导致。
乳化型本品以及口服液（新山地明）和非乳化型环孢素软胶囊以及口服液（山地明）不具有生物等效性，在没有医生监测的情况下不能交换使用。如果采用相同的谷浓度，本品中环孢素的暴露量高于后者。如果接受高剂量非乳化型环孢素（山地明）治疗的患者转换服用本品时，要特别小心。
应该对服用本品的移植和类风湿性关节炎患者环孢素血液浓度进行监测以避免由于高浓度导致的毒性反应。对移植患者应该进行剂量调节以减少由于低浓度导致的器官排斥反应。必须在详细了解所用监测方法的情况下，对已发表文献中环孢素的血液浓度与目前试验所获血液浓度进行比较。
对于银屑病患者（亦参见上述“警告”）
之前曾采用光化学疗法（PUVA）治疗的患者，其次是采用甲氨蝶呤或其它免疫抑制剂、中波紫外线（UVB）、煤焦油或放射性治疗的银屑病患者在服用本品时，皮肤恶性肿瘤的发生风险会增加。
本品的活性成分环孢素，在推荐给药剂量下会导致高血压和肾毒性。该风险随着环孢素治疗剂量和疗程增加而升高。环孢素治疗有可能导致肾功能不全，包括肾脏结构性损害，因此在治疗期间必须监测肾功能。
活性成份：环孢素(Ciclosporin)。
化学名称：环(E)-(2S，3R，4R)-3-羟基-4-甲基-2-(甲基氨基-6-辛烯基-L-α-氨基丁酰-N-甲基甘氨酰-N-甲基-L-白氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-白氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-白氨酰-N-甲基-L-缬氨酰
化学结构式：
分子式：C62H111N11O12
分子量：1202.625
化药及生物制品 >> 免疫系统用药 >> 免疫抑制剂 >> 其他免疫抑制剂
本品为软胶囊，内容物为黄色至淡黄棕色的澄清液体。
1.1 移植
a.器官移植
-- 预防异体移植物的排斥反应，包括肾、肝、心、肺、心肺联合和胰移植。
-- 治疗曾接受其它免疫抑制剂的患者所发生的移植物排斥反应。
b.骨髓移植
-- 预防骨髓移植排斥反应。
-- 预防和治疗GVHD。
1.2 非移植性适应症
诊断和决定处方本品者，应是具有应用免疫抑制剂，特别是环孢素经验的医师(参阅【注意事项】)。
a.内源性葡萄膜炎
-- 活动性有致盲危险的中部或后部非感染性葡萄膜炎，而常规疗法无效或产生不可接受的不良反应者。
-- 7-70岁肾功能正常的伴复发性视网膜炎的贝切特氏(Behcet's)葡萄膜炎患者。
b.银屑病
交替疗法无效或不适用的严重病例。
c.异位性皮炎
传统疗法无效或不适用的严重病例。
d.类风湿性关节炎
2.其它可能用途
肾病综合征
-- 特发性皮质激素依赖性和拮抗性肾病综合征(活检证实大多数病例为微小病变型肾病[MCD]或局灶性节段性肾小球硬化症[FSGS])传统细胞抑制剂治疗无效、但至少尚存在50％以上的正常肾功能的患者。应用本品后，可缓解病情，或维持由其它药物包括皮质激素所产生的缓解作用，从而停用其它药物。
10mg；25mg；50mg；100mg
除了某些情况需静脉滴注环孢素浓缩液外，对大部分病例推荐口服本品治疗。本品较环孢素非微乳化口服液吸收更快(平均达峰时间提早1小时，平均峰浓度提高59％)，在接受维持量的肾移植患者中，其生物利用度(AUC)平均提高29％。在口服非微乳化环孢素吸收极差的患者(尤其是口服大剂量者)中，以等量转换本品后，他们所获得的环孢素生物利用度增加幅度可能超过100％。
本品的每日总用量应分两次服用(早上和晚上)。
请参阅“环孢素非微乳化制剂与本品转换”的有关在转换前对接受环孢素非微乳化制剂治疗的患者进行剂量和肾功能监测的具体要求。
1.移植
下列剂量范围仅作为用药的指南。环孢素血浓度的常规监测是很重要的，可用单克隆抗体的方法来测定。该结果可用来决定本品的剂量以达到预期的血药浓度(请参阅【注意事项】)。
1.1 器官移植
本品的治疗应于移植手术前12小时开始，10-15毫克/公斤/天，分二次给药。此用量应维持至术后1-2周。再根据血药浓度逐渐减量至2-6毫克/公斤/天，分两次口服。
·在肾移植的受者中，当接受低于3-4毫克/公斤/天的较低剂量时，可因环孢素血浓度低于50-100纳克/毫升，从而增加发生排斥反应的危险。
·当本品与其它免疫抑制剂合用时(如与皮质激素合用，作为三联或四联用药的一部分)，开始用量为3-6毫克/公斤/天，分两次口服。
1.2 骨髓移植
移植前一天开始用药，最好采用静脉滴注。如果开始时即准备口服本品，则应于移植前一天给药推荐用量为12.5-15毫克/公斤/天。维持剂量约为12.5毫克/公斤/天，应持续3-6个月(最好为6个月)。然后逐渐减量，直至移植后1年停药。胃肠道疾患可能减少药物吸收，该类患者需加大本品剂量或经静脉给药。
·本品的每日总用量应分两次口服(早上和晚上)。
·部分患者在停用环孢素后可能发生GVHD，但通常对再次用药反应良好。治疗慢性轻度GVHD时，宜采用较小剂量的本品。
2.非器官移植适应症
在非移植性适应症患者中，暂无不经肠道给药的经验。
2.1 内源性葡萄膜炎
剂量
-- 开始剂量为5毫克/公斤/天，分两次口服，直至炎症缓解和视力改善。疗效不显著者，其短期剂量可增至7毫克/公斤/天。
·如果单用本品不能有效地控制病情，为加速缓解和/或控制眼部炎症，可配合皮质激素全身给药(例如泼尼松0.2-0.6毫克/公斤/天)。若病情在3个月内仍无改善，则停用本品。
·为维持疗效，本品剂量应逐步减至最小有效量。在缓解期内本品的剂量不应超过5毫克/公斤/天。
肾功能监测
-- 本品可能损害肾功能。因此，在治疗开始前，至少应测定血清肌酐两次，以取得可靠的血清肌酐基线值，再以适当方法(如DETTLI)，根据两次血清肌酐值分别计算得到相应的肌酐清除率，且其值均应在正常范围内。在治疗开始的4周内应每周测定一次血清肌酐和血压，以后每月测定一次。若提高本品剂量则应增加测定次数。若患者的血清肌酐值超过基线值的30％，即使该值仍属正常范围，亦应将剂量降低25-50％。如果在1个月内，该肌酐值仍不降低，则停用本品。短时间肌酐值超过基线值20-30％，应反复测定以排除暂时性非肾源性血清肌酐增高的可能。若血压明显超过基线值，应给予降压治疗。若无法控制，则应停用本品。
2.2 皮肤病学适应症
银屑病
剂量：
-- 为缓解病情推，推荐的初始剂量为2.5毫克/公斤/天，分两次口服。若治疗4周后病情无改善，可逐步每月增加0.5-1.0毫克/公斤，但不应超过5毫克/公斤/天。5毫克/公斤/天的剂量使用4周后仍不能改善皮损，或有效剂量不符合下列安全指南(请参阅【注意事项】)，则均应停药。对某些需快速改善病情的病例，可将初始剂量调整至5毫克/公斤/天。
-- 为了维持疗效，各患者的剂量应分别调整至最小有效量，但不应超过5毫克/公斤/天。如果症状持续缓解6个月以上，应停用本品，尽管停药后复发可能增加。
异位性皮炎
剂量：
-- 在成人和16岁以上的青年中，推荐剂量范围为2.5-5.0毫克/公斤/天，分两次口服。若采用2.5毫克/公斤/天的初始剂量在2周内未获得满意疗效，则可迅速提高至5毫克/公斤/天的最高剂量。在非常严重的病例中，可能需用5毫克/公斤/天的初始剂量，才能迅速而有效地控制病情。
-- 长期应用环孢素治疗异位性皮炎的经验不多。故建议治疗用期最长不应超过8周。
若采用5毫克/公斤/天的剂量，在1个月内仍未获满意疗效者则停用本品。
警告
-- 在治疗前，应向患者充分说明有关本品的治疗好处和可能的风险，以及停药后较易复发的问题。
-- 肾功能不全、未能控制的高血压或感染，以及除皮肤以外的其它任何恶性肿瘤患者，均不应接受本品治疗。而高尿酸血症患者则应慎用本品(请参阅【注意事项】)。
-- 在使用本品期间发生高血压而降压治疗又无法控制者，亦应停用本品。
-- 肾功能监测：请参阅前面的“内源性葡萄膜炎”。
-- 银屑病和皮肤肿瘤：在接受环孢素治疗的病例中，与那些接受传统治疗者一样，也见发生恶性肿瘤(特别是皮肤癌)的报告。在应用本品前，若患者的皮肤损害并非典型的银屑病，或怀疑为癌变或癌前变者，应作活检。对伴有皮肤癌变或癌前变者只有在对此类病变进行治疗后，以及在无其它有效疗法可供选择时，才可采用本品(请参阅【注意事项】)。
-- 异位性皮炎和皮肤感染：对活动性单纯性疱疹感染，应先清理皮肤，然后再开始使用本品。若在使用本品期间发生上述情况，除非感染严重，否则不必停药。金黄色葡萄球菌皮肤感染并非本品的绝对禁忌症，但需给予适当的抗生素治疗。不过，不要口服红霉素，因为它能提高环孢素的血浓度(请参阅【药物相互作用】)。如果无其它抗生素代替红霉素的话，则必须对环孢素的血浓度、肾功能、不良反应的症状作密切监测。
2.3 类风湿性关节炎
剂量
最初6周的推荐剂量为3毫克/公斤/天，分两次口服。
若疗效不明显，剂量可逐渐增加至5毫克/公斤/天的最高量。若调整剂量后，3个月内疗效仍不显著，则停用本品。
此外，必须根据各人的耐受程度，分别调整维持剂量。本品可以与小剂量皮质激素和/或非甾体类抗炎药联合应用。
警告：
-- 在治疗前，应向患者充分说明有关本品的治疗好处及可能的风险。
-- 肾功能不全、未能控制的高血压或感染，以及任何恶性肿瘤患者，均不应接受本品治疗。而高尿酸血症或高血钾症患者则应慎用本品(请参阅【注意事项】)。
肾功能监测
-- 环孢素可能损害肾功能。因此，在治疗开始前，应至少测定血清肌酐两次，以取得可靠的血清肌酐基线值，再以适当方法(如DETTLI)，根据两次血清肌酐值分别计算得到相应的肌酐清除率，且其值均应在正常范围内。在治疗开始的的4周内应每周测定一次血清肌酐和血压，以后每月测定一次。但是，若提高本品剂量，开始与非甾体类抗炎药合用或提高其剂量时，则有必要增加测定次数。若患者的血清肌酐值不止一次地超过基线值的30％，即使该值仍属正常范围，也应降低剂量。
某些病例的血清肌酐超过基线值的20-30％，应反复测定以排除暂时性非肾源性血清肌酐增高的可能。若超过基线值的50％，应将剂量减少50％。若减量后的1个月内未见改善，则应停用本品。
若血压明显超过基线值，应给予降压治疗。无法控制者，则应减量或停用本品。
与其它长期应用的免疫抑制剂相同，本品有增加淋巴组织增生紊乱的危险，应予以重视(请参阅【注意事项】)。
2.4 肾病综合征
剂量
-- 为缓解症状，推荐剂量为：成人5毫克/公斤/天，儿童6毫克/公斤/天，分两次口服。对肾功能不全却又处于允许程度的患者其初始剂量不应超过2.5毫克/公斤/天(成人血清肌酐超过200微摩尔/升，儿童超过140微摩尔/升时，则禁用本品)。
-- 若单用本品的疗效不够满意，特别是耐皮质激素的患者推荐本品与小剂量皮质激素联合应用。若3个月后，疗效仍不满意，则停用本品。
患者所用剂量应根据疗效(蛋白尿)和安全性(主要根据血清肌酐)作个别调整。但成人不应超过5毫克/公斤/天，儿童不应超过6毫克/公斤/天。
-- 为维持疗效剂量应逐渐减至最小有效量。
肾功能监测：
-- 环孢素可能损害肾功能。因此，在治疗开始前，应至少测定血清肌酐两次，以取得可靠的血清肌酐值。在治疗开始的的4周内，应每周测一次血清肌酐和血压，以后每月测定一次。若提高本品剂量，则应增加测定次数。若患者的血清肌酐值超过基线值的30％，应将剂量降低25-50％。某些患者的血清肌酐值超过基线值的20-30％，应反复测定以排除暂时性非肾源性肌酐增高的可能。
-- 若血压明显超过基线值，应给予降压治疗。若无法控制，则应减量或停用本品。
-- 对肾功能不全却又处于允许程度的患者，其初始剂量不应超过2.5毫克/公斤/天，并给予严密的监测。若成人血清肌酐超过200微摩尔/升，儿童超过140微摩尔/升时，则禁用本品(请参阅【注意事项】)。
对原已有肾功能损害的肾病综合征患者，很难判断其肾组织的改变是否由本品所致。这就是为什么罕见关于“本品引起肾组织结构改变却不伴血清肌酐升高”的报告的原因。故应用本品超过一年的耐皮质激素的轻微变化型肾病患者，应考虑作肾脏活检。
暂无本品用于幼儿的资料。而环孢素非微乳化制剂用于该年龄组的资料亦有限，不过有报告显示，1岁以上的儿童接受标准剂量是安全的。一些儿科研究显示，儿童需要和可耐受的每公斤体重剂量较成人高。此外，应对严重肝功能障碍患者的血清肌酐值(最好连同环孢素血浓度)做严密监测。必要时，做剂量调整。
环孢素非微乳化制剂与本品的转换
现有的资料表明，山地明按1：1转换成新山地明之后，全血中环孢素的最低浓度相似。但许多患者可能出现峰浓度(Cmax)升高以及药物暴露(AUC)增加。少数患者的这些变化更加明显并可能具有临床显著性。其变化量在很大程度上取决于原先使用山地明时环孢素吸收的个体差异，已知山地明的生物利用度具有很高的变异性。山地明最低水平可变或给药剂量非常高的患者其环孢素的吸收可能较差或不一致(例如囊性纤维变性的患者、胆汁郁积或胆汁分泌差的肝移植患者、儿童或某些肾移植接受者)，这些患者在换成新山地明时可能吸收良好。因此这部分患者按1：1从山地明转换成新山地明之后其环孢素生物利用度的增加可能大于通常所看到的结果。因此，应根据其目标最低水平范围个体化降低新山地明的给药剂量。
需要强调的是，与山地明相比，新山地明给药后其环孢素吸收的变异性较小，而环孢素最低浓度与暴露(AUC)之间的相关性更明显。这使得环孢素最低血药浓度成为一种更稳定和更可靠的治疗药物监测参数。
由于从山地明换成新山地明可能导致药物暴露的增加，因此必须对下列结果进行观察：
移植患者的新山地明每日给药剂量应与以前使用的山地明相同。在换成新山地明后的最初4-7天内，应开始监测全血中环孢素最低浓度。此外，在转换后的前2个月期间里要对临床安全性参数(如血清肌酐和血压)进行监测。如果环孢素最低血药浓度超出治疗范围，和/或临床安全性参数变差，必须相应调整给药剂量。
进行非移植适应症治疗的患者其新山地明每日给药剂量应与山地明相同。在转换后的2、4和8周期间里应监测血清肌酐水平和血压。如果在1次以上的测定中血清肌酐水平，或者血压明显超过转换前水平或血清肌酐水平比山地明治疗前增加30％以上，应降低给药剂量(参见【注意事项】)。如果发生意外毒性或环孢素无效，也应监测最低血药浓度。
3.用药指南
请参阅“一般须知”。
本品每天的用量应该分两次口服(早上和晚上)。
打开胶囊铝箔包装时，可闻到特别的气味，属正常现象，并非胶囊发生任何问题。
胶囊应整体吞服(请参阅“一般须知”)。
其它资料
一般须知
-- 准备服药前方可将胶囊从铝箔包装内取出。在某些病例(特别是体重轻的人)中，他们的全天总用量不能被精确地分成早晚各一份，则采用下列方法：
早晚给予不同的剂量
若上述方法不成功，则患者可能需转用口服液。
许多与环孢素治疗有关的副作用呈剂量依赖性，并在剂量降低后减退。各种适应症总的副作用谱基本相同：但其发生率和严重程度有差别。由于移植后要求较高的初始剂量和较长的维持治疗，因此移植患者发生的副作用要比其它适应症的患者更频繁，通常也更严重。
发生频率估测：很常见≥10％；常见1％～10％；不常见0.1％～1％；少见0.01％～0.1％；很少见<0.01％。
对环孢素及其任何赋形剂过敏者禁用。
禁用于3岁以下儿童和18岁以下类风湿性关节炎的病人。
环孢素不能与他克莫司药物同时服用。
类风湿性关节炎患者
肾功能异常患高血压未得到控制或患有恶性肿瘤的类风湿行关节炎患者禁用本品。
银屑病患者
接受本品治疗的银屑病患者不能联合采用PUVA或UVB疗法、甲氨蝶呤或其它免疫抑制剂治疗、煤焦油或放射性治疗。肾功能异常，患高血压未经控制或患有恶性肿瘤的银屑病患者禁用本品。
警示(参见黑框警告)
全部患者
环孢素可能引起肾毒性和肝脏毒性。风险会随环孢素剂量增加而增加。本品治疗有可能导致肾功能不全，包括肾脏结构性损害．因此治疗期间必须监测肾功能。环孢素与肾毒性药物合用时应谨慎。
接受本品治疗的患者需频繁监测血清肌酐。老年患者可能会因为年龄的原因出现肾功能减退，因此对他们的监测应当特别注意。如果患者监测不当，剂量没有得到适当的调整，环孢素治疗可能导致肾脏结构性损害．以及持续的肾功能不全。
本品治疗过程中可能会出现血清肌酐和尿素氮(BUN)升高，提示肾小球滤过率下降。一旦出现肾功能减退．除了进行严密监测之外，还需要频繁调整剂量。血清肌酐升高的发生频率和严重程度会随环孢素治疗的剂量和疗程而增加。如果不下调剂量或停药．血清肌酐很可能会进一步升高。
由于乳化型环孢素软胶囊(新山地明)与非乳化型环孢素软胶囊(山地明)不具备生物等效性，按剂量1∶1(mg/kg/日)将乳化型环孢素软胶囊(新山地明)换成环孢素软胶囊(山地明)可能会出现环孢素血液浓度下降。在乳化型环孢素软胶囊(新山地明)换非乳化型环孢素软胶囊)(山地明)的过程中应当加大监测力度以避免药量不足的情况出现。
肾脏，肝脏。心脏移植
环孢素在大剂量使用时可能引起肾毒性和肝脏毒性。环孢素治疗期间出现血清肌酐和BUN浓度增加的情况并不少见。肾移植患者出现上述指标的升高并不一定提示排异．在剂量调整之前必须对每名患者的病情进行全面分析。
根据以往环孢素口服液的用药经验．肾移植病例中环孢素相关肾毒性的发生率为25%．心脏移植病例中为38%，肝移植病例中为37%。轻度肾毒性通常出现于肾移植术后2-3个月．这时术前升高的BUN和肌酐不再回落．水平分别维持在35～45mg/dl和2.0～2.5mg/dl。通过下调环孢素剂量，这些指标会进一步下降。
移植术后早期能见到更为明显的肾毒性反应，通常表现为BUN和肌酐的
快速升高。由于这些事件与肾脏排异反应的表现类似．因此必须认真鉴别。此类肾毒性通常会在环孢素剂量下调后消失。
虽然目前还未可靠区分肾脏排异和药物毒性的确切诊断标准．但是仍有一些参数可以提供有价值的诊断参考。需要指出的是．多达20%的患者可能会同时合并肾毒性和排异反应。
肾毒性与排异
肾功能连续恶化和肾脏形态改变是环孢素相关肾病发生时的特征性表现。血清肌酐升高的移植受者在停止环孢素治疗后有5%～15%不会出现肌酐水平下降。这部分患者的肾脏活检可能会发现下列改变：肾小管空泡化、肾小管微钙化灶、肾小管周围毛细血管充血、小动脉病、条状间质纤维化伴肾小管萎缩。虽然这些形态学改变缺乏特异性，但是对于诊断环孢素相关的结构性肾毒性仍是必不可少的依据。
在环孢素相关肾病发病机理的研究方面．有作者称间质纤维化与环孢素累积剂量增加或持续的高谷浓度之间存在一定的关联。这一观点特别适用于移植术后6个月内的情况，因为这一期间剂量接近最高．肾脏受者体内的器官对于环孢素的毒性作用也最为敏感。导致这些患者发生间质纤维化的因素中还包括灌注时间．热缺血时间过长．以及急性毒性反应．急性和慢性排异等。间质纤维化的可逆性以及与肾功能的关系目前还不明确。据报道．小动脉病可在停用环孢素或降低剂量后逆转。
一旦出现肾功能减退，除了进行严密监测之外，还需要频繁调整剂量。
当出现重度和持续排异反应．类固醇冲击和单克隆抗体补救治疗无法逆转排异反应时，可以考虑换用其他免疫抑制治疗．而不是过度增加新山地明剂量。
有时患者可能已经出现了由血小板减少和微血管病溶血性贫血组成的综合征，该综合征可以导致移植失败。血管病变的发生不一定伴有排异．但是通过铟111标记的血小板检查可以发现移植物内有大量血小板损耗。这一综合症的发病机理不清，也没有确切的处理方法。停用环孢素或下调剂量再加1)链激酶和肝素；2)血浆置换之后，病情虽可缓解。但这离不开铟111标记血小板扫描对该病的早期发现。
偶有个别患者出现过严重的高血钾(有时合并高氯性代谢性酸中毒)和高尿酸血症。
环孢素相关肝脏毒性在肾移植病例中的发生率为4%．心脏移植病例中为7%．肝移植病例中为4%。肝脏毒性通常出现在剂量较高的环孢素治疗第1个月．表现为肝酶和胆红素升高。这些化验指标在剂量下调后常可下降。
和使用其他免疫抑制剂的患者一样．接受环孢素治疗的患者发生淋巴瘤和其他恶性肿中瘤，特别是皮肤恶性肿瘤的风险会有所增加。医生应当提醒环孢素治疗患者避免过度暴露于紫外线环境。风险增加的程度可能与免疫抑制的强度和时间长短有关．和具体使用哪种药物无关。考虑到免疫系统过度抑制带来的感染和恶性肿瘤风险增加危害，因此应当慎用多种免疫抑制剂联合治疗方案。有些恶性肿瘤会导致患者死亡。接受环孢素治疗的移植患者更容易发生致死性严重感染。
潜伏性病毒感染
免疫抑制患者发生机会性感染的风险增加．潜伏性病毒感染可能被激活。例如BK病毒相关肾病就曾见于环孢素软胶囊(新山地明)等免疫抑制剂治疗患者。此类感染的预后严重．可导致肾功能恶化及肾移植物失去功能。患者监测可能有助于发现患者的BK病毒相关肾病风险。BK病毒相关肾病一旦发生．应当考虑调低患者的免疫抑制水平。
曾有成人和儿童患者在使用环孢素期间特别是与大剂量甲基强的松龙联合时发生惊厥的报告。
上市后报告和杂志文献上都报道过脑病。其表现包括意识障碍、惊厥、视觉障碍(可致盲)、丧失运动功能、运动障碍和精神疾病。许多病例的影像和病理诊断显示白质改变。许多病例都存在易患因素，如高血压、低镁血症、高胆固醇血症、大剂量皮质类固醇类药物、环孢素血药浓度偏高、移植物抗宿主疾病等，但是并非每一例病例报告都找到易患因素。环孢素停药后上述改变通常都会逆转，有些病例只需下调剂量即可观察到病情改善。从资料看，肝移植患者比肾移植患者更容易发生脑病。环孢素诱导的神经毒性中还有一种较为罕见的表现就是继发于良性颅内高压的视盘水肿及视神经乳头水肿，视力可能会受到影响，该症在移植患者中的发生率高于其他适应症。
环孢素与肾毒性药物合用时应谨慎。
新山地明应由在免疫抑制治疗方面有经验的、并能进行充分随访(包括定期全项体检、血压测定和实验室安全性参数控制)的医师开具处方。接受药物治疗的移植患者应在有充分医疗条件的医院进行治疗。负责维持疗法的医师应完全掌握患者的随访信息。
像其它免疫抑制剂一样，环孢素可增加发生淋巴瘤和其它恶性肿瘤、特别是皮肤癌的风险。这种风险的增加表现为与免疫抑制的程度和持续时间有关，而与使用特殊制剂无关。由于这可导致淋巴细胞增生性疾病和器官实体瘤，其中有个别死亡报道，因此，包括多种免疫抑制剂的治疗方案应慎用。
考虑到皮肤恶性病变的潜在危险，应该提醒使用新山地明的病人，应避免过度暴露在紫外线下。
像其它免疫抑制剂一样，环孢素可使患者易受各种细菌、真菌、寄生虫和病毒感染，并经常伴有条件致病菌。由于这可能导致致命的结果，因此应采取有效的预防和治疗策略，特别是对长期应用多种免疫抑制剂治疗的患者。
在使用新山地明治疗的前几周里可能发生一种常见的和潜在严重的并发症，血清肌酐和尿素氮水平增加。这些功能变化呈剂量依赖性且是可逆的，通常随给药剂量降低而减退。在长期治疗期间，某些患者可能发生肾结构改变(如间质纤维化)，这种变化必须与肾移植患者因发生慢性排斥反应而引起的变化区分开。新山地明也可引起血清胆红素及偶见肝酶呈剂量依赖性和可逆性升高。要求对肝、肾功能参数进行密切监测。出现异常值时应降低给药剂量。
对于老年患者，应特别注意肾功能的监测。
为监测全血中环孢素水平，优先选用一种特异性单克隆抗体(测定母体药物)，也可使用一种可同样测定母体药物的HPLC方法。如果使用血浆或血清，应采用标准的分离方案(时间和温度)。对肝移植患者的最初监测，应使用特异性单克隆抗体或采用特异性单克隆抗体与非特异性单克隆抗体的平行测定以确保提供充分的免疫抑制剂量。
必须记住，全血、血浆或血清中的环孢素浓度只是影响患者临床状况的众多因素之一。因此，这些结果只能与其它临床和实验室参数相结合用以指导给药剂量。
在使用新山地明治疗期间要定期监测血压，如果出现高血压，应进行适当的降压治疗。
偶尔有报道称使用山地明可引起血脂轻微可逆性升高，因此建议在治疗前及治疗1个月后进行血脂测定。如果发现血脂升高，应考虑限制含脂肪食物，以及如果合适降低给药剂量。
环孢素可增加高钾血症的风险，特别是有肾功能障碍的患者。因此当环孢素与保钾药(如保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂)和含钾药物合用时，以及食用富含钾食物的患者使用环孢素时也要谨慎(参见与其他药物的相互作用)。在这些情况下建议控制钾的水平。
环孢素可增加镁的清除。这可导致症状性低镁血症，特别是移植期间。因此建议在移植期间控制血清镁的水平特别是在出现神经系统症状/体征时。如果认为必要，应补充镁。
在治疗有高尿酸血症的患者时要谨慎。
使用环孢素治疗期间可能降低疫苗接种的效果：应避免使用减毒活疫苗。
环孢素与乐卡地平联合应用时应注意观察(参见与其他药物的相互作用)。
非移植适应症的其它注意事项
有肾功能损害(肾功能损害在允许程度内的肾病患者除外)、未控制的高血压、未控制的感染或其它任何种类的恶性肿瘤的患者不应使用环孢素。
内源性葡萄膜炎的其它注意事项
由于新山地明能损害肾功能，因此必须经常评估肾功能，如果在1次以上测定中血清肌酐始终比基线高30％以上，应降低新山地明给药剂量25-50％。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内，这些建议也适用。
新山地明用于治疗儿童内源性葡萄膜炎的经验有限。
肾病综合征的其它注意事项
由于新山地明能损害肾功能，因此必须经常评估肾功能，如果在1次以上测定中血清肌酐始终比基线高30％以上，应降低新山地明给药剂量25-50％。基线肾功能异常的患者应开始使用2.5毫克/公斤/天的剂量进行治疗，并要密切监测。
某些患者因发生与肾病综合征本身有关肾功能改变可能很难检测出由新山地明引起的肾功能障碍。这解释了为什么极少数病例发生了与新山地明有关的肾结构改变而血清肌酐水平却没有升高。对于类固醇依赖性的微小病变型肾病、且使用新山地明治疗1年以上的患者应考虑进行肾组织活检。
偶尔有报道称，肾病综合征患者使用免疫抑制剂(包括山地明)治疗发生了恶性肿瘤(包括霍奇金淋巴瘤)。
类风湿性关节炎的其它注意事项
由于新山地明能损害肾功能，因此在治疗前应通过至少2次测定来确定可靠的血清肌酐基线水平，并在治疗的前3个月期间里每隔2周以及之后每月1次监测血清肌酐水平。治疗6个月后，依据疾病的稳定状况、合并用药及伴随疾病每4-8周测定血清肌酐水平。当增加新山地明给药剂量、或与非甾体抗炎药伴随治疗或增加非甾体抗炎药给药剂量时必须增加检查次数。
如果在1次以上测定中血清肌酐始终比基线高30％以上，应降低新山地明给药剂量。如果血清肌酐增加50％，给药剂量必须降低50％。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内这些建议也适用。如果降低给药剂量未能在1个月内使血清肌酐水平降低，应终止新山地明治疗。
如果在使用新山地明治疗期间出现的高血压不能通过适当的降压治疗来控制，也可终止该药物治疗。
像其它长期免疫抑制治疗一样，必须考虑到发生淋巴细胞增生性疾病风险增加。新山地明与甲氨蝶呤合并用药要特别谨慎。
银屑病的其它注意事项
由于新山地明能损害肾功能，因此在治疗前应通过至少2次测定来确定可靠的血清肌酐基线水平，并在治疗的前3个月里每隔2周监测血清肌酐水平。此后，如果血清肌酐水平保持稳定应每隔1个月进行测定。如果在1次以上测定中血清肌酐水平升高并始终比基线高30％以上，应降低新山地明给药剂量25-50％。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内，这些建议也适用。如果降低给药剂量未能在1个月内使血清肌酐水平降低应终止新山地明治疗。
如果在使用新山地明治疗期间出现的高血压不能通过适当的降压治疗来控制，也建议终止新山地明治疗。
老年患者只有在出现银屑病伤残时应进行治疗，应对肾功能进行特别监测。
新山地明用于治疗儿童银屑病的经验有限。
业已报道，使用环孢素治疗的银屑病患者像使用传统免疫抑制治疗的那些患者一样发生了恶性肿瘤(特别是皮肤癌)。因此在新山地明开始治疗前，非银屑病典型征兆、但疑为恶性或恶化前的皮肤损害应进行组织活检。有恶性或恶化前皮肤改变的患者，如果没有其它成功治疗的选择，只有对这种皮肤损害进行适当的治疗后才能使用新山地明治疗。
使用山地明治疗的银屑病患者中曾有几例发生了淋巴细胞增生性疾病。立即停药是有效的。
使用新山地明治疗的患者不应同时接受紫外线B段照射或PUVA光化疗。
异位性皮炎的其它注意事项
由于新山地明能损害肾功能，因此在治疗前应通过至少2次测定来确定可靠的血清肌酐基线水平，并在治疗的前3个月里每隔2周监测血清肌酐水平。此后，如果血清肌酐水平保持稳定，应每隔1个月进行测定。如果在1次以上测定中血清肌酐水平升高并始终比基线高30％以上，必须降低新山地明给药剂量25-50％。即使患者检查值仍然在实验室正常值范围内，这些建议也适用。如果降低给药剂量未能在1个月内使血清肌酐水平降低，应终止新山地明治疗。
如果在使用新山地明治疗期间出现的高血压不能通过适当的降压治疗来控制，也建议终止新山地明治疗。
迄今为止，异位性皮炎的患儿使用新山地明治疗的经验仍然有限，因此不推荐在这一患者群中使用该药。
老年患者只有在出现异位性皮炎伤残时应进行治疗，应对肾功能进行特别监测。
良性淋巴结病通常与异位性皮炎的发生有关，并会自发地或随疾病改善而消退。应对因使用环孢素治疗而出现的淋巴结病进行定期监测。作为一种预防措施，应对疾病有改善但仍持续存在的淋巴结病进行活检以确保没有淋巴瘤。
在开始使用新山地明治疗之前应清除活动的单纯性疱疹感染，但如果疱疹是在治疗期间发生的，则不必停药，除非感染是严重的。
发生金黄色葡萄球菌皮肤感染并非新山地明治疗的绝对禁忌，但应使用适当的抗菌药进行控制。应避免使用已知可增加环孢素血药浓度的口服红霉素(见【药物相互作用】)，或如果没有替代药品，建议密切监测环孢素血药浓度、肾功能和环孢素的副作用。
鉴于可能发生皮肤癌，使用新山地明治疗的患者应避免过度的无保护阳光照射，且不应同时接受紫外线B段照射或PU-VA光化疗。
对驾车和使用机器能力的影响
尚没有关于使用新山地明对驾车和使用机器能力影响的资料。
妊娠期
动物试验证明对大鼠和家兔有生殖毒性(见【药理毒理】)。
孕妇使用山地明的经验有限。正在使用免疫抑制剂治疗的怀孕移植受者早产的风险增加。
目前可获得的有限的从胎儿至大约7岁儿童暴露于环孢素的临床观察数据来看，这些儿童的肾功能和血压正常。
然而，尚未在孕妇中进行充分和严格的对照试验，因此，怀孕期间不应使用新山地明，除非能证明对母体的潜在利益大于对胎儿潜在的风险。
哺乳期
环孢素可排入母乳。因此正在接受新山地明治疗的哺乳期妇女不应授乳。
儿童患者使用山地明治疗的经验仍然有限。但1岁以上儿童按标准剂量给药山地明后未出现特殊问题。在几项试验中，患儿按体重所需要的和能耐受的山地明剂量要高于成人。
老年患者使用山地明治疗的经验有限，但按推荐的剂量用药后尚未报告有特殊的问题。
在使用环孢素治疗类风湿性关节炎的临床试验中，17.5％的患者≥65岁。这些患者在治疗期间更易出现收缩期高血压且其血清肌酐水平在治疗后3-4个月更易于比基线值升高50％。
在用新山地明治疗移植和银屑病患者的临床试验中没有包括足够数量的年龄≥65岁、旨在确定与年轻受试者反应差别的受试者。其它报道的临床经验亦未显示老年患者与年轻患者之间存在反应差别。通常，对老年患者的剂量选择应谨慎，通常一般应从给药剂量范围的低端开始给药，因为老年患者更容易出现肝、肾或心功能下降及伴随疾病或其它药物治疗的情况。
0. 食物相互作用
业已报道，与葡萄柚汁同时服用可增加环孢素的生物利用度。
药物相互作用
下列是报道与环孢素产生相互作用的许多药物中，已充分证实有药物相互作用并认为可产生临床影响的药物。
已知多种药物通过抑制或诱导涉及环孢素代谢的酶特别是细胞色素P450来增加或降低血浆或全血中环孢素水平。
降低环孢素水平的药物
巴比妥酸盐，卡马西平，奥卡西平，苯妥英；萘夫西林，磺胺二甲嘧啶静脉注射剂；利福平；奥曲肽；普罗布考；奥利司他；贯叶连翘；噻氯匹定，磺吡酮，特比萘芬，波生坦。
增加环孢素水平的药物
大环内酯类抗生素(如：红霉素、阿齐霉素和克拉霉素)；酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑；地尔硫卓、尼卡地平、维拉帕米；甲氧氯普胺；口服避孕药；达那唑；甲泼尼龙(高剂量)；别嘌醇；胺碘酮；胆酸和衍生物；蛋白酶抑制剂，伊马替尼；秋水仙碱。
其它相关的药物相互作用
当环孢素与具有肾毒性协同作用的其它药物一起使用时应谨慎，如：氨基糖苷类抗生素(包括庆大霉素、妥布霉素)、两性霉素B、环丙沙星、万古霉素、甲氧苄啶(+磺胺甲噁唑)；非甾体抗炎药(包括双氯芬酸、萘普生、舒林酸)；美法仑、组胺H2受体拮抗剂(如西咪替丁、雷尼替丁)；甲氨喋呤(参见注意事项)。
因可能增加肾毒性而应避免与他克莫司合并用药。
与环孢素单独使用相比，硝苯地平与环孢素合并给药可能增加牙龈增生的发生率。
同时服用环孢素和乐卡地平后，乐卡地平的血药浓度时间曲线下面积(AUC)增加3倍，环孢素的血药浓度时间曲线下面积(AUC)增加21％。因此同时使用环孢素和乐卡地平时应该特别注意(参见注意事项)。
已发现双氯芬酸与环孢素合并用药可显著提高双氯芬酸的生物利用度，结果可能导致可逆性肾功能损害。双氯芬酸生物利用度的提高很可能是由于其首过效应降低而引起的。如果将具有低首过效应的非甾体抗炎药(如乙酰水杨酸)与环孢素一起给药，其生物利用度不会增加。
环孢素可能降低地高辛、秋水仙碱、泼尼松龙和HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)的清除。
几例服用地高辛的患者在开始使用环孢素的几天内发生了严重的洋地黄中毒。也有报道称环孢素可能增加秋水仙碱的毒性作用(如肌病和肾病)，尤其是对有肾功能障碍的患者。当地高辛或秋水仙碱与环孢素同时使用时要进行密切的临床观察以便能早期检测出地高辛或秋水仙碱的毒性表现，之后降低给药剂量或停药。
根据文献资料与上市后病例报道，环孢素与洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀合并用药及氟伐他汀(关于氟伐他汀的此类报道很少)合并用药可引起肌毒性，包括肌痛、无力、肌炎和横纹肌溶解。当与环孢素合并用药时应根据标签的建议降低这些他汀类药物的给药剂量。有肌痛体征和症状的患者或有严重肾损害(继发于横纹肌溶解，包括肾功能衰竭)风险的患者需要暂时降低或终止他汀类药物治疗。
在使用依维莫司或雷帕霉素与全剂量微乳化环孢素联合用药的试验中发现血清肌酐水平升高。这种作用在降低环孢素给药剂量后通常可恢复。依维莫司或雷帕霉素对环孢素的药代动力学只有微小的影响。合并应用环孢素则可显著增加依维莫司和雷帕霉素的血药浓度。
与保钾药物(如保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂)或含钾药物同时使用时应特别注意，因为可能引起明显的血清钾升高(参见注意事项)。
建议
当无法避免和已知与环孢素发生相互作用的药物合并用药时应遵循下列基本建议：
在与可能表现肾毒性协同作用的药物合并用药期间应密切监测肾功能(特别是血清肌酐)。如果发生明显的肾损害应降低合并给药剂量或考虑变更治疗。
个案报道称，移植受者在与纤维酸衍生物(如苯扎贝特、非诺贝特)合并用药后发生了明显的但是可逆的肾功能损害(伴随血清肌酐相应升高)。因此必须对这些患者的肾功能进行密切监测。一旦发生明显的肾功能损害应停止合并用药。
已知可降低或增加环孢素生物利用度的药物：要求对移植患者经常测定环孢素水平，如果需要，可调整环孢素的给药剂量特别是在引入或停用合并用药期间。对非移植患者进行环孢素血药浓度值监测是不可靠的，因为这部分患者的血药浓度与临床效应之间的相关性尚未很好地建立。当与已知可增加环孢素水平的药物合并用药时，经常评价肾功能和仔细监测与环孢素有关的副作用可能比血药浓度测定更实际。
作为环孢素的一种副作用，发生牙龈增生的患者应避免与硝苯地平合并用药。
对于首过效应强的非甾体抗炎药(如双氯芬酸)给药剂量应低于不接受环孢素治疗患者的给药剂量。
地高辛、秋水仙碱或HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)与环孢素同时使用时要进行密切的临床观察，以便能早期检测出这些药物的毒性表现，之后应降低给药剂量或停药。
症状
目前有关急性环孢素药物过量的经验有限。环孢素口服最大耐受剂量为10g(大约150mg/kg)伴随一些相对轻度的临床后果．例如呕吐，嗜睡．头痛，心动过速，以及少数患者出现中度严重的可逆性肾功能损伤。但是．曾报道过早产新生儿因偶然环孢素注射过量后．出现严重的中毒症状。
治疗处理
在所有用药过量的病例中，应采取一般支持措施和对症治疗。在口服后数小时内进行催吐和洗胃可能有效。环孢素不可完全被透析，也不能通过活性炭血液灌流被完全清除。
[药理]
环孢素(又称环孢素A)是含有11个氨基酸的环状多肽。它是一种强力的免疫抑制剂。动物实验证明，本品能延长皮肤、心脏、肾脏、胰腺、骨髓、小肠或肺移植的存活期。研究表明，环孢素能抑制细胞介导反应的发生，包括异体移植物免疫，迟发型皮肤超敏反应，实验性过敏性脑脊髓膜炎，弗氏佐剂关节炎，移植物抗宿主病(GVHD)和T细胞依赖的抗体的产生。环孢素能抑制淋巴因子，包括白细胞介素-2(T细胞生长因子，TCGF)的产生和释放。环孢素还可阻断细胞生长周期，使静止淋巴细胞停留在G0或G1期，抑制抗原激活的T细胞释放淋巴因子。
现有证据表明，环孢素能特异和可逆地作用于淋巴细胞。与细胞抑制剂不同，环孢素并不抑制造血干细胞，亦不影响巨噬细胞的功能。与其它细胞抑制剂比较应用环孢素的患者其感染发生率较低。
本品已成功地用于临床实体器官移植和骨髓移植预防和治疗排斥反应以及GVHD。本品还对多种已知的或正在研究中的自身免疫性疾病具有良好的疗效。
[毒理]
口服给药的标准试验系统(大鼠每日口服给药至17mg/kg和家兔每日口服给药至30mg/kg)表明环孢素没有致突变或致畸作用。环孢素在毒性剂量下(大鼠每日口服给药30mg/kg和家兔每日口服给药100mg/kg)具有胚胎和胎儿毒性表现为产前和产后死亡率增加胎儿体重下降并同时伴有相应的骨骼发育迟缓。
在两份发表的研究试验中，暴露于环孢素(每日10mg/kg皮下给药)的胎兔至35周龄表现出肾单位数减少、肾肥大、全身性高血压和进行性肾功能不全。
怀孕大鼠静脉给药12mg/kg/day环孢素(推荐人静脉给药剂量的2倍)后其胎鼠的室间隔缺损发生率增加。
这些结果尚未在其它动物中获得证明其与人的相关性未知。
对雄性和雌性大鼠和小鼠进行了致癌试验。在78周的小鼠试验中，当每日给药剂量为1，4和16mg/kg时，雌性小鼠发生淋巴细胞性淋巴癌的趋势明显增加并具有统计学意义，中间剂量组雄性小鼠肝细胞癌的发生率高于对照组。在24个月的大鼠试验中，当每日给药剂量为0.5，2和8mg/kg时，胰岛细胞腺癌的发生率明显高于低剂量组的对照大鼠。肝细胞癌与胰岛细胞腺癌没有剂量相关性。
雄性和雌性大鼠的研究表明大鼠的生育率没有减少。
在Ames试验、v79-hgprt试验、小鼠和中国仓鼠微核试验、中国仓鼠骨髓染色体畸变试验、小鼠显性致死测定和治疗小鼠精子DNA修复试验中，尚未发现环孢素有致突变性/遗传毒性。一项使用人体外淋巴细胞分析由环孢素诱导的姐妹染色单体交换(SCE)试验在该试验系统的高浓度下显示出阳性结果(即诱导SCE)。
恶性肿瘤发生率的增加是一种公认的器官移植接受者免疫抑制并发症。最常见的肿瘤形式为非霍奇金淋巴瘤和皮肤癌。使用环孢素治疗期间发生恶性肿瘤的风险高于正常、健康人群但与接受其它免疫抑制治疗的患者相似。业已报道，降低或终止免疫抑制治疗可使病灶消退。
与给予非乳化型环孢素(山地明)相比，给予本品可提高环孢素暴露(AUCB)的剂量线性．具有更一致的吸收曲线，受食物共同服用和昼夜节律的影响较小。根据这些合并的性质可以看出．环孢素药代动力学患者内的变异性较低，而最低浓度与总暴露(AUCB)之间的相关性较强。由于增加的这些优势．给予本品时不再需要考虑进餐的时间。此外。在给药当天的全天以及维持治疗的每天本品环孢素的暴露更一致。
乳化型环孢素软胶囊(新山地明)与乳化型环孢素口服液具有生物等效性。现有的资料表明，非乳化型环孢素(山地明)按1∶1转换成环孢素软胶囊(新山地明)后．全血中最低浓度相似，因此所要求的最低治疗水平范围保持不变。与非乳化型环孢素(山地明)相比给药后1～6小时血药浓度达峰)．本品吸收更迅速(平均tmax提前1小时，平均Cmax提高59%)．生物利用度平均提高29%。
环孢素的分布大大超过血容量。在血液中．33%～47%分布于血浆中．4%～12%于淋巴细胞中．5%～12%子粒细胞中及41%～58%于红细胞中。在血浆中．约90%与蛋白(主要与脂蛋白)结合。
环孢素经广泛生物转化为大约15种代谢物。没有单一的主要代谢途径。
环孢素主要经胆汁消除．只有6%口服给药剂量经尿排泄；尿中排泄的原型药物只有0.1%。
依据使用的测定方法和目标人群所报告的环孢素终末半衰期数据具有很高的变异性。终末半衰期范围从健康自愿者的6.3小时至有严重肝病患者的20.4小时。
特殊人群
儿童
儿童服用本品或非乳化型环孢素(山地明)后的药代动力学资料有限。15名年龄为3～16岁的肾移植患者在静脉注射环孢素后，环孢素血浆清除率为10.6±3.7ml/mir/kg(检测方法：Cycto-trac特异性单克隆放免法)。在一项7名年龄为2～16岁的肾移植患者研究中．环孢素血浆清除率为9.8～15.5ml/min/kg。在9名年龄为0.6～5.6岁的肝移植患者中．环孢素血浆清除率为9.3±5.4ml/min/kg(检测方法：HPLC)。
已证明在儿童中．本品的生物学利用度高于非乳化型环孢素(山地明)。在7名年龄为1.4～10岁的首次肝移植患者中．本品的绝对生物利用度为43%(范围为30%～68%)．而对于相同个体非乳化型环孢素(山地明)的绝对生物利用度为28%(范围为17%～42%)。
老年人
将健康老年志愿者(N=18．平均年龄为69岁)和类风湿性关节炎老年患者(N=16．平均年龄为68岁单剂次给药的数据与青年成人志愿者(N=16，平均年龄为26岁)单剂次给药数据进行比较．结果显示药代动力学参数无显著差异。
25℃以下保存。
包装上印有失效期(=EXP)，过期后不得服用。
双铝包装
10mg规格：60粒/盒；
25mg，50mg和100mg规格：50粒/盒。
36个月
10mg规格：进口药品注册标准JX2001007325mg，50mg和100mg规格：进口药品注册标准JX20000339
10mg规格：H20090495
25mg规格：H20090496
50mg规格：H20090497
100mg规格：H20090498
Novartis Pharma GmbH，Germany
R.P.Scherer GmbH & Co.KG