核准日期：2007年02月20日 修订日期：2008年03月19日 2009年02月11日
托吡酯胶囊
妥泰Topamax
Topiramate Capsules
Tuo Bi Zhi Jiao Nang
活性成份：托吡酯
化学名称：2，3：4，5-双-0-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯
化学结构式：
分子式：C12H21NO8S
分子量：339.36
化药及生物制品 >> 神经系统用药 >> 抗癫痫药 >> 钠通道调节药
本品为硬质明胶胶囊，明胶胶囊为白色和透明色，内装有白色或类白色托吡酯包衣小球。
本品用于成人及2～16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。
15mg，25mg
本品治疗成人和儿童部分性癫痫发作有效。在对照的加用治疗试验中，已证实托吡酯血浆浓度与临床疗效无相关性。尚无证据证明托吡酯在人体中有耐受性，在成人部分性癫痫发作患者中进行的剂量范围研究得出，日剂量大于400mg(600、800和1000mg/日)并不增加疗效。应用本品治疗时，不必监测血浆托吡酯浓度以达到最佳疗效。本品加用苯妥英治疗时，仅有极少数病例需调整苯妥英的用量以达到最佳临床疗效。在本品加用治疗期间，加用或停用苯妥英和卡马西平可能需要调整本品剂量。
进食与否皆可服用本品。
成人(17岁及以上)
作为加用治疗，推荐本品日总量为400mg/日，分2次服用。200mg/日的疗效不一致且低于400mg/日的疗效。推荐治疗从50mg/日开始，逐渐调整到有效剂量。尚未进行日剂量大于1600mg的研究。
推荐的托吡酯剂量调整速度：
早晨的剂量 晚上的剂量
第1周 无 50mg
第2周 50mg 50mg
第3周 50mg 100mg
第4周 100mg 100mg
第5周 100mg 150mg
第6周 150mg 150mg
第7周 150mg 200mg
第8周 200mg 200mg
2～16岁儿童患者
作为加用治疗，推荐本品日总量为5～9mg/kg/日，分2次服用。剂量调整应在第1周从25mg开始(或更少，根据剂量范围1～3mg/kg/日)。然后每间隔1或2周加量1～3mg/kg/日(分2次给药)直到达到最佳的临床反应。剂量调整应根据临床结果进行指导。
散粒胶囊的用法
托吡酯胶囊可以整个吞服，也可以小心地打开胶囊将全部内容物撒在少量的(茶匙)软性食物上服用。药与食物混合后应立即吞服，不应放置再用。
肾功能受损患者
推荐肾功能受损的患者(肌酐清除率<70ml/min/1.73m2)服用通常成人剂量的一半。这些患者可能需要稍长的时间达到每个剂量的稳态。
进行血液透析的患者
托吡酯可以正常人4～6倍的速度经血液透析清除，因此，延长透析时间可能会导致托吡酯浓度降至维持其抗癫痫疗效所需的浓度以下。为避免血液透析时托吡酯血浆浓度迅速下降，可能需补充托吡酯剂量。实际上，剂量调整应考虑(1)透析时间，(2)透析系统的清除速度，以及(3)透析患者肾脏对托吡酯有效的清除率。
肝病患者
肝受损患者托吡酯血浆浓度可能升高，机制不完全清楚。
临床试验数据
利用一个临床试验数据库对托吡酯的安全性进行评估，库内包括20项双盲试验中的4111例患者（其中3182例托吡酯和929例安慰剂）和34项开放试验中的2847例患者的临床试验数据，上述患者因原发性全身强直-阵挛发作、部分性癫痫发作、Lennox-Gastaut综合征癫痫发作、新诊断或最近诊断为癫痫或偏头痛而接受治疗。本部分内容来源于混合数据。
多数不良反应为轻中度。
双盲、安慰剂对照的数据，癫痫加用治疗试验-成年患者
表1列出了在加用治疗成年癫痫患者的双盲、安慰剂对照试验中，不少于1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应（ADRs）。在双盲、安慰剂对照成年癫痫患者的加用治疗试验中，在推荐剂量范围内（200—400mg/日），发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：嗜睡、头晕、疲乏、烦躁不安、体重下降、智力迟钝、感觉异常、复视、协调障碍、恶心、眼球震颤、昏睡、厌食症、发音困难、视力模糊、食欲下降、记忆障碍和腹泻。
表1：在双盲、安慰剂对照成年癫痫患者的加用治疗试验中，不少于1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应
成人癫痫患者加用治疗的推荐剂量为200-400mg/日。
双盲、安慰剂对照的数据，癫痫加用治疗试验-儿童患者
表2列出了在加用治疗儿童癫痫患者（2—16岁）的双盲、安慰剂对照试验中，大于2%的托吡酯治疗患者报告的不良反应（ADRs）。在推荐剂量范围内（5—9mg/kg/日），发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：食欲下降、疲乏、嗜睡、昏睡、易怒、注意力障碍、体重下降、攻击、皮疹、行为异常、厌食症、平衡障碍、便秘。
表2：在双盲、安慰剂对照儿童癫痫患者的加用治疗试验中，大于2%的托吡酯治疗患者报告的不良反应
儿童（2—16岁）癫痫患者加用治疗的推荐剂量为5—9mg/kg/日。
双盲、对照的数据，癫痫单药治疗试验-成年患者
表3列出了在单药治疗成年癫痫患者的双盲、对照试验中，不少于1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应（ADRs）。在推荐剂量400mg/日时，发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：感觉异常、体重下降、疲乏、厌食症、抑郁、记忆障碍、焦虑、腹泻、虚弱、味觉障碍、感觉迟钝。
表3：在双盲、对照成人癫痫患者的单药治疗试验中，不少于1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应
成人癫痫患者单药治疗的推荐剂量为400mg/日。
双盲、对照的数据，癫痫单药治疗试验-儿童患者
表4列出了在单药治疗儿童癫痫患者（10-16岁）的双盲、对照试验中，≥2%的托吡酯治疗患者报告的不良反应（ADRs）。在推荐剂量400mg/日时，发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：体重下降、感觉异常、腹泻、注意力障碍、发热、脱发。
表4：在双盲、对照儿童癫痫患者的单药治疗试验中，不少于2%的托吡酯治疗患者报告的不良反应
10岁以上儿童癫痫患者单药治疗的推荐剂量为400mg/日。
双盲、安慰剂对照的数据，偏头痛预防性试验-成年患者
表5列出了在成年患者偏头痛预防性治疗的双盲、安慰剂对照试验中，不少于1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应（ADRs）。在推荐剂量100mg/日时，发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：感觉异常、疲乏、恶心、腹泻、体重下降、味觉障碍、厌食症、食欲下降、失眠、感觉减退、注意力障碍、焦虑、嗜睡和表达性语言障碍。
表5：在成年患者偏头痛预防性治疗的双盲、安慰剂对照试验中，不少于1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应
偏头痛预防性治疗的推荐剂量为100mg/日。
其他临床试验数据
表6列出了在托吡酯治疗成年患者的双盲、安慰剂对照试验中，小于1%的患者报告的不良反应（ADRs）；以及在托吡酯治疗成年患者的开放性临床试验中任何发生频率的不良反应。
表6：在托吡酯治疗成年患者的双盲、安慰剂对照试验中，小于1%的患者报告的不良反应（ADRs）；以及在托吡酯治疗成年患者的开放性临床试验中任何发生频率的不良反应
表7列出了在托吡酯治疗儿童患者的双盲、安慰剂对照试验中，小于1%的患者报告的不良反应（ADRs）；以及在托吡酯治疗儿童患者的开放性临床试验中任何发生频率的不良反应。
表7：在托吡酯治疗儿童患者的双盲、安慰剂对照接受试验中，＜1%的患者报告的不良反应（ADRs）；以及在托吡酯治疗儿童患者的开放性临床试验中任何发生频率的不良反应
上市后不良事件报告
上市后首次判定为托吡酯不良反应的不良事件列于表8。不良反应按频率分类如下：
很常见 ≥1/10
常见 ≥1/100且＜1/10
少见 ≥1/1，000且＜1/100
罕见 ≥1/10，000且＜1/1000
非常罕见 ＜1/10，000，包括个别病例。
依据自发报告频率，以下不良反应按发生率分类列于下表。
表8：依据自发报告频率，托吡酯上市后的不良反应按发生率分类
已知对本品过敏者禁用。
对于有或无癫痫发作或癫痫病史的患者。包括本品在内的抗癫痫药物应逐渐停药以使发作频率增加的可能性减至最低。在临床试验中，成人癫痫患者每周减量50-100mg/日。预防偏头疼剂量达100mg/日时，成人每周减量25-50mg/日。在儿童临床试验中，本品应在2-8周内逐渐停药。临床上如需快速停药，建议进行适当监测。
原形托吡酯及其代谢产物的主要排泄途径为经肾脏清除。肾脏清除的能力与肾脏的功能有关，而与年龄无关。伴有中度或重度肾功能损害的患者达到稳态血浆浓度的时间可能需10－15天，而肾功能正常的患者只需4－8天。
对所有患者的剂量调整均应依据临床疗效进行(如控制发作，避免副作用)，并且需了解对于已知有肾脏损害的患者，在每个剂量下达到稳态血浆浓度的时间均需延长。
服用托吡酯时应保持足够的饮水量。足够的饮水可以减少肾结石发生的风险。在运动前或运动中、或处于较高温度环境中时，保持适当的饮水量可以减少与发热有关的不良事件。
情绪障碍/抑郁
在使用本品的治疗中，曾观察到情绪障碍和抑郁的发生率有所增加。
自杀性企图
在双盲临床试验中，本品组自杀性企图的发病率为0.003（13例/3999患者），安慰剂为0（0例/1430患者）。在本品治疗双相情感障碍的临床试验中，曾有一个自杀病例的报告。
肾结石
某些患者，尤其是伴有潜在肾石病因素的患者可能有增加肾石形成以及出现有关体征和症状如肾绞痛、肾区疼痛和侧腹疼痛的危险。
肾石病的危险因素包括既往肾结石以及具有肾石病和高钙尿的家族史。但在托吡酯治疗期间，这些危险因素均未被证明可确实导致肾石形成。此外，患者服用的其它与肾石形成有关的药物可能也会增加此风险。
肝功能不全
肝功能受损的患者应慎用本品，因其对本品的清除可能下降。
营养补充
若使用本品时体重下降，可考虑补充膳食或增加进食。
对驾驶及操作机器能力的影响
与所有抗癫痫药物一样，托吡酯作用于中枢神经系统，可产生嗜睡、头晕或其它相关症状，也可能导致视觉障碍和/或视力模糊。这些不良事件均可能使患者在驾驶汽车或操纵机器时发生危险，特别是处于用药早期的患者。
假性近视和继发性闭角型青光眼综合征
接受托吡酯治疗的患者中有报告出现假性近视和继发性闭角型青光眼的综合征，症状包括突发视力下降和/或眼睛痛。眼科医生的发现包括近视、前房变浅、眼充血(发红)和眼内压升高，伴有或不伴有瞳孔扩大。这些症状可能与眼部渗出物导致晶状体和虹膜的前移，以及继发性闭角型青光眼有关。症状一般在开始托吡酯治疗的一个月内发生。与在40岁以下人群中发病率较低的原发性窄角型青光眼相比，在儿科及成人患者中均有与托吡酯有关的继发性闭角型青光眼的报告。治疗包括经治医生应立即停止给予托吡酯，并采取适当措施降低眼内压。这些措施通常会使眼内压降低。
注：任何病因引起的眼内压升高，如果不进行治疗，可能导致严重的后遗症，包括永久失明。
代谢性酸中毒
伴有高氯血症的非阴离子间隙的代谢性酸中毒(即血清重碳酸盐水平低于正常范围，又非呼吸性碱中毒)可能与使用托吡酯治疗有关。血清重碳酸盐水平的降低可能是由于托吡酯对肾脏碳酸酐酶有抑制作用。尽管重碳酸盐水平的降低可出现于治疗过程中的任何阶段，但一般出现于治疗早期，且通常为轻中度(在成人剂量为100mg/日或以上，儿童剂量约为6mg/kg/日，平均降低4mmol/L)，极个别患者重碳酸盐水平降至10mmol/L日以下。易导致酸中毒的条件或治疗(如肾脏疾病、严重呼吸系统疾病、癫痫持续状态、腹泻、外科手术、酮体生成饮食或某些药物)可能会加强托吡酯降低重碳酸盐水平的作用。
儿童慢性代谢性酸中毒可影响生长发育。尚未就托吡酯对儿童或成人生长及骨相关后遗症的作用进行系统性研究。
建议在托吡酯治疗中酌情进行包括血清重碳酸盐水平检测在内的适当评价。如有代谢性酸中毒出现并持续，应考虑降低托吡酯剂量或逐渐停药。
请置于儿童拿不到的地方
妊娠期用药
与其它抗癫痫药物相同，托吡酯在对小鼠、大鼠和家兔进行的试验中显示了致畸性。在对大鼠进行的试验中，托吡酯可通过胎盘屏障。
未在妊娠妇女中进行本品的研究。然而，只有在潜在利益超过对胎儿可能的风险时才可在妊娠期应用本品。
哺乳期用药
托吡酯可自哺乳大鼠的乳汁中排出。在研究中未对托吡酯在人乳中的排泄进行评价，对患者有限的观察显示了托吡酯会经母乳排出。由于许多药物可经人乳排泄，哺乳期妇女用药应权衡利弊，用药期间应停止哺乳。
药物上市后曾有个例报道，妊娠妇女单用或与其它抗癫痫药合并服用时，新生男婴出现尿道下裂，但未发现该不良事件与托吡酯具有相关性。
请参见【用法用量】中“2－16岁儿童”部分。
老年患者用药同成人。
0. 在本项目中，改变不超过15%即被定义为无影响。
本品对其它抗癫痫药物的作用
托吡酯与其它抗癫痫药物(苯妥英、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、扑痫酮)加用治疗时，除在极少数病人中发现托吡酯与苯妥英合用时可导致苯妥英血浆浓度增高外，托吡酯对其它药物的稳态血浆浓度无影响。对苯妥英的影响可能是由于对某种酶的多晶型异构体(CYP2C19)的抑制作用导致的。因此，对任何服用苯妥英出现临床上的毒性症状或异常体征的患者均应监测其血浆苯妥英浓度。
一项对癫痫患者进行的药物相互作用药代动力学研究显示，使用拉莫三嗪时，加用日剂量为100 mg至400mg的托吡酯不会增加拉莫三嗪的稳态血浆浓度。停用平均日剂量为327mg的拉莫三嗪不会影响托吡酯的稳态血浆浓度。
其它抗癫痫药物对本品的影响
苯妥英和卡马西平可降低托吡酯的血浆浓度。在托吡酯治疗时加用或停用苯妥英或卡马西平时可能需要调整托吡酯的剂量。这应以临床疗效为依据来进行调整。丙戊酸的加用或停用不会产生临床上明显的托吡酯血浆浓度的改变，因此不需调整托吡酯剂量。
这些相互作用的结果综述见下表：
与其它药物的相互作用
地高辛：一项单剂量临床研究发现因同时服用托吡酯，地高辛血清药－时曲线下面积下降12%。但此观察结果有无临床意义尚不明确。服用地高辛治疗的患者加用或停用托吡酯时都应注意监测地高辛的血清浓度。
口服避孕药：在一项与口服避孕药(1mg炔诺酮/35μg炔雌醇复方制剂)的药代动力学相互作用的研究中，只使用托吡酯一种抗癫痫药，且其剂量在50～200mg/日时，没有引起两种避孕药成分的血浆AUC值发生统计学意义的显著变化。在另外一项研究中发现，当托吡酯与丙戊酸合用，且托吡酯剂量为200、400及800mg/日时，炔雌醇的血浆AUC值显著降低，降低幅度分别为18%、21%及30%。在这两项研究中(托吡酯剂量范围为50～800mg/日)，托吡酯对炔诺酮的血浆AUC值均不产生显著影响。在200～800mg/日托吡酯剂量范围内，炔雌醇血浆AUC值的降低与托吡酯给药剂量有相关性，但在50～200mg/日剂量范围内此关系却并不显著。但以上这些变化的临床意义并不显著。托吡酯与口服避孕药合用时，避孕药的疗效可能会降低，从而增加非月经性出血的可能。同时服用含雌激素成份避孕药的患者，应随时向医生报告阴道流血的任何改变特征，即使未发生阴道非正常流血，仍然存在避孕药效力降低的可能性。
锂试剂：健康志愿者接受锂试剂合用本品200 mg/日试验时，可测的其体内锂盐血浆AUC值下降18%。有双向情感障碍的患者接受本品200 mg/日治疗时，其体内锂盐的药代动力学并不受影响；但本品剂量达到600 mg/日时，测的锂盐的血浆AUC值有26%的升高。所以本品与锂试剂合用时，应监测体内锂的浓度。
利培酮：在单剂量和多剂量合用时，本品与利培酮的相互作用对于健康志愿者和双向情感障碍患者是相似的。本品以100，250，400mg/日的递增剂量与利培酮合用时，利培酮（给药剂量为1-6mg/日）的血浆AUC值有所下降（250mg/日和400mg/日剂量下稳态AUC值分别下降16%和33%）。所有活性物质（利培酮和9-羟基利培酮）的药代动力学仅有很小的变化，9-羟基利培酮无变化。利培酮的活性物质或本品的血浆AUC值在临床上没有显著改变。因此，本品与利培酮的相互作用可能不显著。
氢氯噻嗪：在一项对健康志愿者进行的药物相互作用研究中，评价了单独使用及合用氢氯噻嗪（每日25 mg）与托吡酯（每日2次，每次96 mg）的稳态药代动力学特性。研究结果显示，在使用托吡酯时加入氢氯噻嗪，会使托吡酯的Cmax升高27%，AUC增加29%。尚不知此变化的临床意义。因此，在使用托吡酯时加入氢氯噻嗪，可能需要调整托吡酯的用药剂量。与托吡酯合用对氢氯噻嗪稳态药代动力学无显著影响。临床检验结果显示，单独使用托吡酯或氢氯噻嗪后，血钾浓度有所降低，其降低程度大于两药物合用造成的血钾降低程度。
中枢神经抑制剂：未进行过本品与乙醇或其他中枢神经抑制剂同服的临床研究，但是建议本品不要与乙醇或其他中枢神经抑制剂同服。
二甲双胍：一项在健康志愿者体内进行的药物相互作用研究显示了单独使用二甲双胍和二甲双胍与托吡酯合用时的两种药物血浆中的稳态药代动力学。研究结果显示，在与托吡酯合用时，二甲双胍Cmax和AUC0-12h的平均值分别增加了18％和25％，而CL/F平均值下降了20％，但托吡酯并不影响二甲双胍的tmax。托吡酯对二甲双胍药动学的影响在临床上的意义尚不明确。与二甲双胍合用时，托吡酯的口服血浆清除率有所降低，尚不知改变的程度。二甲双胍对托吡酯药动学的影响在临床上的意义尚不明确。在接受二甲双胍治疗的患者，若增加或停止托吡酯的治疗，应密切注意常规监测以有效地控制其糖尿病病情。
匹格列酮：在一项对健康志愿者进行的药物相互作用研究中，评价了单独使用及合用匹格列酮与托吡酯的稳态药代动力学特性。匹格列酮的AUC降低15%，而Cmax未受影响。此发现不具有统计学意义。可注意到，活性羟基代谢产物的Cmax和AUC分别下降13%和16%，活性酮基代谢产物的Cmax和AUC均下降60%。尚不知这些现象的临床意义。当本品与匹格列酮合用时，应注意对患者糖尿病病情的适当控制。
格列本脲：评价了单独给与格列本脲5mg/日与合用本品150mg/日时，2型糖尿病患者体内格列本脲稳态药代动力学。合用本品时，格列本脲血浆AUC24有25%的下降，其活性代谢物4-反-羟基-格列本脲（M1）和3-顺-羟基格列本脲（M2）分别下降13%和15%；但在与格列本脲合用时本品的稳态药代动力学无变化。无论是本品治疗合用格列本脲还是格列本脲治疗合用本品，都应密切注意常规检测以有效的控制患者糖尿病病情。
其它形式的药物相互作用
易引起肾结石的药物：与其它易引起肾结石的药物同时使用时，可能会增加肾结石的风险。因此，在使用托吡酯片时，应避免使用这类药物，因为这些药物可能产生一种增加肾结石形成风险的生理环境。
丙戊酸：本品和丙戊酸合用与患有或未患有脑病患者出现高氨血症有关，此类患者单独给本品或丙戊酸时可以耐受。多数情况下，停止给与本品或丙戊酸其中任意一种时，患者的症状和体征均有缓解。不良事件并不是由于药代动力学的相互作用造成。本品单药治疗或与其他抗癫痫药合用治疗和高氨血症的关系还未建立。
其它药物相互作用药代动力学研究：
在临床研究中评价了托吡酯与其它药物的潜在药代动力学相互作用，研究结果汇总于下表：
体征和症状
曾有本品药物过量的报告，症状和体征包括惊厥、困倦、言语障碍、视力模糊、复视、精神损害、嗜睡、共济失调、木僵、低血压、腹痛、激越、眩晕和抑郁。多数病例的临床后果并不严重，但有多种药物(包括本品)过量后死亡的报告。
本品过量可能导致严重的代谢性酸中毒。
一名服用了96－110克托吡酯的患者因昏迷20－24小时被送入医院，3－4天后完全恢复。
治疗
本品急性中毒时，如刚刚摄入，应立即通过洗胃或催吐清除胃内尚未吸收的药物。体外试验显示活性炭可以吸收本品，还可以采取适当的支持性治疗。血液透析是清除体内托吡酯的一种有效方法。患者应大量补水。
癫痫发作患者的对照试验
临床对照试验的结果显示了，单药治疗患有癫痫的成人和儿童（6岁及以上），加用治疗患有部分发作性或原发全身性强直阵挛发作的成人和2～16岁儿童，加用治疗2岁及以上患有Lennox-Gastaut综合症癫痫发作的儿童患者时，本品的疗效。
单药治疗
在4个多中心随机双盲平行试验中对托吡酯单药治疗新诊断为癫痫的成人和6岁及以上儿童患者的疗效进行了评价。EPMN-106试验由487名（年龄在6-83岁之间）新诊断为癫痫（部分性发作或全身性发作）的未使用过抗癫痫药物的患者组成。患者被随机分成托吡酯50mg/日和400mg/日两组。患者继续留在双盲阶段，直到患者第一次出现部分性发作或全身性强直阵挛发作的情况，或直到最后一名患者随机入组后完成6个月的治疗，或达到试验方案制定的退出标准。主要的疗效评价是在对比双盲期内本品两剂量组出现第一次部分性发作或全身性强直阵挛发作时间的基础上。通过比较出现第一发癫痫发作时间的Kaplan-Meier生存曲线，表明给与本品400mg/日组优于50mg/日组（p=0.0002，Log Rank检验）。而且曲线上的分离表明高剂量组的优势出现在剂量调整的早期，而且在随机分组两周后即存在显著性差异（P=0.046），此时随着每周的剂量调整，高剂量组的患者已经达到本品的最大剂量100mg/日。根据Kaplan-Meier的测定，在治疗期6个月和1年内，高剂量组持续无癫痫发作患者的比例都优于低剂量组，分别为82.9%和71.4%（P=0.005）；75.7%和58.8%（P=0.001）。入组后两组首次癫痫发作时间的风险比值比为0.516（95%可信区间，范围0.364到0.733）。第一次癫痫发作时本品的治疗效果在由于种族、年龄、性别、地理位置、体重基线，癫痫类型、诊断时间、基线AED使用确定的不同患者亚组之间是一致的。
在YI试验中，单中心治疗15～63岁之间患有难治性部分性发作的癫痫患者（48例），由现有的治疗转变为本品单药治疗100mg/日或1000mg/日。高剂量组的治疗效果在统计学上优于低剂量组。54%高剂量组患者与17%低剂量组患者达到了单药治疗，治疗剂量差别存在显著的差异（p=0.005）。高剂量组在退出的平均时间上也有明显的优势（p=0.002）。研究者和客观临床疗效总体评价在统计学上更倾向于高剂量组（≤0.002）。
EPMN-104试验中，新诊断患有癫痫的成人和儿童（6-85岁，252例）根据他们的体重随机分为低剂量组（25或50mg/日）和高剂量组（200或500mg/日）。总体上看，在双盲治疗期54%的高剂量组患者和39%低剂量组患者癫痫无发作（p=0.022）。在癫痫发作频率的分布上和经过3次托吡酯血浆浓度梯度后癫痫首发时间的差异上，高剂量组也优于低剂量组（p=0.015）。
EPMN-105试验中，新诊断为癫痫的6-84岁的患者（613例）接受本品100mg/日或200mg/日，或接受标准抗癫痫药物治疗（卡马西平或丙戊酸）。其治疗使这些患者癫痫发作频率降低的疗效至少和卡马西平或丙戊酸的相当，可信区间为95%，两组间的差异很小，甚至涵盖0，说明两组间无统计学显著性差异。同时也比较了终点时两组间的临床效用和效果，包括退出时间、癫痫无发作患者的比例和第一次癫痫发作的时间。
完成YI和EPMN-104双盲期试验的320名患者（其中32名小于等于16岁）入组到长期治疗阶段，多数患者接受本品治疗2-5年。这些研究显示，在单药治疗的长期阶段，本品疗效稳定。长期治疗剂量没有明显的变化同时本品的疗效不因长期给药而下降。
加用治疗
部分性癫痫发作对照试验
成人部分性癫痫发作
在6个多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中对托吡酯加用治疗成人部分性癫痫发作的疗效进行了评价，比较有部分性癫痫发作伴或不伴继发性全身发作的癫痫患者在两个服用可变托吡酯剂量与安慰剂对照研究和四个单一托吡酯剂量与安慰剂对照研究的疗效。
在这些试验中，患者除服用托吡酯或安慰剂外最多允许服用2种其它抗癫痫药。在每个试验的4-12周基线期间，患者稳定在所合用的抗癫痫药的最佳剂量。将基线期部分性癫痫发作至少12次（12周的基线期为12次，8周的基线期为8次，4周的基线期为3次）的患者，伴有或不伴有继发性全身性癫痫发作，同时还服用其它抗癫痫药，随机分配到安慰剂组或指定剂量的托吡酯组。
随机分组之后，开始双盲治疗期。其中5个试验，治疗从每日接受100mg活性药开始，随后，每周或隔周的增加剂量是100或200mg/日，直到达到指定剂量，除非患者因不耐受而不能增加剂量。第六个试验（119例），本品的首剂量为25或50mg/日，随后每周的增量为25或50mg/日，直到达到目标剂量200mg/日。剂量调整期后，患者进入4、8或12周的稳定期。表1列出了稳定期各剂量组中的患者数、剂量的均值和中位数。
2-16岁儿童部分性癫痫发作
在1个多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中对托吡酯加用治疗儿童部分性癫痫发作的疗效进行了评价，以比较有部分性癫痫发作，伴有或不伴有继发性全身发作的儿童患者服用托吡酯和安慰剂的疗效。
在本研究中，患者在服用托吡酯片剂或安慰剂外最多允许服用2种抗癫痫药（AED）。研究中患者在8周基线期内稳定合用AED的最佳剂量。在基线期，出现至少6次部分性发作伴有或不伴有继发全身发作的患者被随机分配到安慰剂组或托吡酯片剂组，另外同服其它AED。
随机分组后，开始治疗的双盲期。患者以每日服用活性药25或50mg开始：然后隔周增加剂量25mg到150mg/日。直到达到指定剂量125、175、225或400mg/日。这一剂量是根据患者体重，大约6mg/kg每日计算的，除非因无法耐受剂量而不能继续加量。剂量调整后，患者进入8周的稳定治疗期。
原发性全身强直阵挛发作对照试验
在1个多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中对托吡酯加用治疗2岁以上原发性全身发作强直阵挛的疗效进行了评价，以比较单一剂量服用托吡酯和安慰剂的疗效。
在本研究中，患者在服用托吡酯或安慰剂外最多允许服用2种抗癫痫药（AEDs）。研究中，患者在8周基线期内稳定合用AED的最佳剂量。将基线期出现至少3次原发性全身发作强直阵挛同时还服用其它抗癫痫药的患者随机分配到安慰剂组或托吡酯组。
随机分组后，开始治疗的双盲期。患者以每日服用活性药50mg开始连服4周；然后隔周增加剂量25mg到150mg/日，直到达到指定剂量125、175、225或400mg/日。这一剂量是根据患者体重，大约6mg/kg每日计算的，除非因无法耐受剂量而不能继续加量。剂量调整后，患者进入12周的稳定治疗期。
Lennox-Gastaut综合症对照试验
在1个多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中对托吡酯加用治疗2岁以上Lennox-Gastaut综合症的疗效进行了评价，以比较单一剂量服用托吡酯和安慰剂的疗效。
在本研究中，患者在服用托吡酯或安慰剂外最多允许服用2种抗癫痫药（AEDs）。在患者进入研究前，每月出现至少60次癫痫发作的患者在4周基线期内稳定合用AEDs的最佳剂量。
随机分组后，同时还服用其它抗癫痫药患者被随机分入安慰剂组或托吡酯组。患者以每日服用活性药1mg/kg开始一周；然后第二周增加到每日3mg/kg，第三周增加到每日6mg/kg。剂量调整后，患者进入8周的稳定期。主要疗效评定是依据癫痫发作次数降低的百分率和患儿父母对发作严重程度的总体评价量表。
表1：5个成人部分性癫痫发作的双盲、安慰剂对照、加用试验中稳定期托吡酯的剂量b
a安慰剂剂量是按片数给，安慰剂目标剂量分别如下：方案Y1，4片/日；方案YD和Y2，6片/日；方案Y3，8片/日：方案YE，10片/日。
b没有进行其它适应症或用于儿童部分性癫痫发作的剂量范围研究。
在所有加用试验中，计算了整个双盲期较基线期癫痫发作频率的减少。表2列出了癫痫发作次数减少百分率的中位数以及治疗组中治疗有效者的百分数（癫痫发作次数减少至少50%的患者百分数）。如上所述，对于癫痫发作严重程度的总体改善在治疗Lennox-Gastaut综合症的试验中也给予了评定。
表2：在双盲、安慰剂对照、加用试验中的疗效结果
与安慰剂比较，ap=0.080，bp≤0.010，cp≤0.001，dp≤0.050，ep=0.065，fp≤0.005，gp=0.071；
h有效人数和减少%中位数为PGTC痉挛发作
i有效人数和减少%中位数为跌倒发作，例如强直性或无张力性癫痫发作
j百分率代表患者最少，多，较多程序的改善
*关于方案YP和YTC，方案中指定的目标剂量（＜9.3mg/kg/日）是根据体重按大约每日6mg/kg计算的；这些剂量与125、175、225和400mg/日的mg/日的剂量相对应。
在这些试验中，对托吡酯片剂的抗癫痫疗效进行亚群分析表明，性别、种族、年龄、基线期癫痫发作次数及合用的抗癫痫药对托吡酯的影响无差异。
药理作用
托吡酯是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物。在对体外培养的神经细胞元进行电生理和生化研究中发现托吡酯的抗癫痫作用有三个机制：
1.托吡酯可阻断神经元持续去极化导致的反复电位发放，此作用与使用托吡酯后的时间密切相关，表明托吡酯可以阻断钠通道；
2.托吡酯可以增加γ-氨基丁酸(GABA)激活GABAA受体的频率，加强氯离子内流，表明托吡酯可增强抑制性中枢神经递质的作用；
3.托吡酯可降低谷氨酸AMPA受体的活性，表明托吡酯可降低兴奋性中枢神经递质的作用。
上述作用不被苯二氮类拮抗剂氟马西尼阻断，托吡酯也不增加通道开放的持续时间，因此，托吡酯与苯巴比妥调节GABAA受体的方式不同。
由于托吡酯的抗癫痫特性与苯二氮类药物明显不同，它可能是调节苯二氮不敏感的GABAA受体亚型。托吡酯可拮抗红藻氨酸(Kainate)激活兴奋性氨基酸(谷氨酸)Kainate/AMPA(α－氨基－3－羟基－5－甲基异噁唑－4－丙酸)亚型的作用，但对N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)的NMDA受体亚型无明显影响。托吡酯的上述作用在1μM至200μM范围内与浓度相关，1μM至10μM为产生最小作用的浓度范围。
此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同工酶的作用。这一药理作用比已知的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癫痫作用的主要机制。
在动物研究中发现，托吡酯对最大电休克癫痫发作试验(MES)中的大鼠及小鼠有抗惊厥作用，对啮齿类动物的癫痫模型有效，包括自发癫痫大鼠模型的强直性及失神样癫痫发作，以及扁桃体刺激或全身缺血大鼠模型诱导的强直性及阵挛性癫痫发作。托吡酯对由GABAA受体拮抗药物戊四氮诱导的阵挛性癫痫的阻断作用相对较弱。
对小鼠进行的托吡酯与其它抗惊厥药物合用的研究表明：托吡酯与卡马西平或苯巴比妥合用时显示有协同抗惊厥作用，与苯妥英合用时显示抗惊厥效果有相加作用。在控制较好的加用治疗中，未观察到托吡酯谷浓度与其临床疗效间的相关性。未观察到托吡酯在人体产生耐受性。
毒理研究
在小鼠、大鼠、犬和家兔中对托吡酯进行的急性和慢性研究表明托吡酯的耐受性良好。仅在啮齿类动物中观察到胃上皮细胞增生，并且停药9周后大鼠的胃上皮细胞增生可消失。仅在小鼠中观察到泌尿膀胱的平滑肌瘤(口服剂量增至300mg/kg，服用21个月时)，并且似乎只发生在这一种属中。由于人体无类似情况发生，故认为无临床意义。
在对大鼠的致癌性研究中亦未观察到此类变化(口服托吡酯剂量增至120mg/kg/日，24个月)。在这些研究中所观察到的托吡酯的其它毒理和病理学作用可能与其较弱的药物代谢酶诱导作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有关。
尽管在剂量较低时(8mg/kg/日)即可观察到托吡酯对大鼠母系和父系的毒性，但当剂量加至100mg/kg/日时仍未观察到对雄性或雌性大鼠的生育能力有影响。
与其它抗癫痫药物一样，托吡酯对小鼠、大鼠和家兔有致畸性。在小鼠中，500mg/kg/日剂量的托吡酯可致胎仔重量和骨骼骨化减少，并出现母鼠毒性。所有药物组(20、100和500mg/kg/日)发生胎仔畸形的数目均增加，对于所发生的所有畸形或特殊的畸形均未观察到显著性差异或量效关系，表明可能有其它如母鼠毒性的因素存在。在大鼠中，剂量低至20mg/kg/日时即可观察到与剂量相关的母鼠和胚胎/胎仔毒性(胎仔体重和/或骨骼骨化减少)，在400mg/kg/日以上剂量时可观察到致畸作用(肢体和足趾缺损)。在家兔中，剂量低至10mg/kg/日时即可观察到与剂量相关的母体毒性，低至35mg/kg/日时可观察到胚胎/胎仔毒性(致死率提高)，在120mg/kg/日时可观察到致畸作用(肋骨和椎骨畸形)。
在大鼠和家兔中观察到的致畸作用与碳酸酐酶抑制剂所产生的作用相似，与人体的畸形无关。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯20或100mg/kg/日时对仔鼠的影响表现为出生时体重及哺乳期体重减轻。托吡酯可通过大鼠胎盘屏障。
在幼鼠的发育期（婴儿、儿童、青春期）内，托吡酯的口服剂量至300mg/kg/日时，毒性结果与成人大鼠相似（饲料摄取量下降和体重增加减慢、小叶中央性干细胞增生、轻度膀胱内皮增生）。对长骨（胫骨）生长或骨（股骨）密度、断奶前和再生的发育、神经系统发育（包括记忆力和学习能力评定）、交配和生育力或剖腹产参数无相关作用。
在一组体外、体内致突变试验中未观察到托吡酯的潜在基因毒性。
与其它抗癫痫药物比较，托吡酯的药代动力学特点为：药代动力学呈线性，主要经肾清除，半衰期长，蛋白结合率低，无活性代谢物。
托吡酯对肝药酶的诱导作用弱，食物不影响药物吸收，不需要进行定期的血药浓度监测。在临床研究中发现，托吡酯的血药浓度与疗效或不良反应之间无相关性。
托吡酯口服后吸收迅速、完全。健康受试者口服托吡酯100mg后可在2－3小时(tmax)后达到平均血浆峰值浓度(Cmax)1.5μg/ml。根据在尿中测定放射标记物的回收率得出口服100mg14C－托吡酯的平均吸收率为81%。食物对托吡酯的生物利用度无临床上显著的影响。一般治疗量下，托吡酯的血浆蛋白结合率约为13-17%。托吡酯在红细胞上的结合位点容量较低，血浆浓度在4μg/ml以上时即可使其饱和。分布容积与剂量呈负相关。单次给药剂量在100－1200mg范围内，其平均表观分布容积为0.80-0.55L/kg。所观察到的性别对分布容积的影响为女性的分布容积约为男性的50%。这与女性病人体脂含量百分比比男性高有关，无临床意义。
在健康志愿者中托吡酯被少量代谢(约等于20%)。在合用具有药物代谢酶诱导作用的抗癫痫药的患者中有近50%的托吡酯被代谢。从人体的血浆、尿和粪中分离、定性及鉴别得出6种经羟基化作用、水解作用和葡糖醛酸化作用形成的托吡酯的代谢产物。在给予14C－托吡酯后，每种代谢产物在放射标记的排泄物总量中含量不到3%。对保留了托吡酯大部分结构的其中2种代谢产物进行实验发现它们几乎无抗惊厥活性。
在人体中原形托吡酯及其代谢产物主要经肾脏清除(至少为剂量的81%)。约有66%的14C－托吡酯在4天内以原形从尿中排泄。口服托吡酯50mg、每日2次，和口服100mg、每日2次，其平均肾脏清除率分别约为18ml/分和17ml/分。在大鼠研究中显示，肾小管对托吡酯具有重吸收作用。在与苯甲酸合用时，托吡酯的肾脏清除率显著提高。总体来说，口服后，人体的血浆清除率约为20－30ml/分。
托吡酯血浆浓度的个体差异很小，因此可预测其药代动力学。健康志愿者单次口服托吡酯100-400mg时，呈线性药代动力学特性，血浆清除率保持恒定，药－时曲线下面积随剂量成比例增加。肾功能正常的患者可在4－8天达到稳态血浆浓度。健康受试者口服托吡酯100mg，每日2次，其平均Cmax为6.76μg/ml。口服托吡酯50mg和100mg，每日2次后，其平均血浆消除半衰期约为21小时。根据托吡酯片在中国健康志愿者中的相对生物利用度研究报告，托吡酯片的平均血浆消除半衰期相对较长(随机交叉口服单剂量100mg的国产和进口托吡酯片，t1/2分别为30.19±5.01h和31.07±4.67h)。
口服托吡酯100－400mg，每日2次，同时服用苯妥英或卡马西平，则血浆浓度随剂量增加而相应增高。
对于肾功能不全的患者(CLcr≤60ml/分)，托吡酯的血浆清除率和肾脏清除率降低。在晚期肾病的患者中，托吡酯的血浆清除率降低。与肾功能正常的患者相比，肾功能不全的患者在给予相同剂量托吡酯后的血浆稳态药物浓度较高。血液透析可有效地清除血浆中的托吡酯。
伴有中度至重度肝损伤的患者，其托吡酯的血浆清除率下降。
在无潜在肾病的老年患者中，托吡酯的血浆清除率无变化。
12岁以下儿童药代动力学
儿童使用本品进行加用治疗时和成人一样，其药代动力学呈线性，清除率和剂量无关且稳态血浆浓度的增加与剂量成比例。然而，儿童有较高的清除率及较短的消除半衰期。因此，同剂量(mg/kg)的托吡酯其血浆浓度儿童要低于成人。与成人一样，肝酶诱导性抗癫痫药将降低托吡酯的稳态血浆浓度。
本品应在25℃(77℉)或以下、干燥处、密闭容器中存放。
白色聚乙烯瓶；60粒/瓶。
24个月。
JX20020097
15mg：H20090157
25mg：H20090158
杨森ORTHO LLC
Cilag AG
托吡酯胶囊（妥泰）服用方法
患者及其护理人员指南
您的医生已为您开出托吡酯胶囊（妥泰）处方，在此指导您如何服用此药，请在服用前阅读指南。
与食物一起服用
您可将托吡酯胶囊（妥泰）内容物撒在少量（一茶匙）软性食物上，例如苹果酱、奶冻、冰淇淋、燕麦片、布丁或酸乳酪。
垂直竖起胶囊，您可以读到“TOP”一词。仔细转开胶囊的透明部分，最好在将要撒在的食物上方转开胶囊。将胶囊内所有内容物撒在一茶匙软性食物上，仔细注意您已将处方上的剂量全部撒在食物上。确信患者已将整个茶匙的散粒/食物混合物立即吞服下去。不要咀嚼，立即饮水有利于保证患者吞服混合物。重要点：不要将散粒与食物混合后放置再用。
不与食物一起服用
托吡酯胶囊（妥泰）也可以整个吞服。
要获得更多的托吡酯胶囊（妥泰）资料，请向您的医生或药剂师询问。