核准日期：2007年2月20日 修订日期：2008年10月6日 2009年7月20日 2010年6月18日 2010年8月12日
盐酸伊立替康注射液
开普拓Campto
Irinotecan Hydrochloride Injection
Yan Suan Yi Li Ti Kang Zhu She Ye
本品主要成份及其化学名称为：盐酸伊立替康，4S-4，11-二乙基-4-羟基-9[（ 4-哌啶基哌啶）羰基]-1H 吡喃[3’,4’:6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮盐酸盐
化学结构式：
分子式：C33H39ClN4O6
分子量：623.15
辅料名称：山梨醇，乳酸和注射用水，溶液的PH值用氢氧化钠调到3.5.
化药及生物制品 >> 抗肿瘤药 >> 抗肿瘤药物 >> 细胞毒性药物
本品为淡黄色澄明液体。
本品适用于晚期大肠癌患者的治疗：
·与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合治疗既往未接受化疗的晚期大肠癌患者；
·作为单一用药，治疗经含5-氟尿嘧啶化疗方案治疗失败的患者。
本品2ml:40mg，含40mg 盐酸伊立替康三水合物静脉滴注浓缩液
本品5ml:0.1g，含0.1g 盐酸伊立替康三水合物静脉滴注浓缩液
本品15ml:0.3g，含0.3g 盐酸伊立替康三水合物静脉滴注浓缩液
推荐预防性给予患者止吐药。当患者出现胆碱能综合症时要考虑预防性或治疗性地给予阿托品治疗（参见注意事项）。
联合用药
剂量方案
盐酸伊立替康与5-FU（5-氟尿嘧啶）和LV（亚叶酸钙）联用
两周用药方案
盐酸伊立替康180mg/m2 静脉滴注30~90 分钟，第1 天； LV 400mg/m2 应该在盐酸伊立替康输注后立即给予，滴注时间相同，之后再立即给予5-FU，第1 天和第2 天； 5-FU400mg/m2 静脉推注，然后600mg/m2 持续静脉输注22 小时，第1 天和第2 天。每2 周重复。
盐酸伊立替康180mg/m2 静脉滴注30~90 分钟，第1 天； LV 400mg/m2 应该在盐酸伊立替康输注后立即给予，滴注时间相同，第1 天； 5-FU 400mg/m2 静脉推注，第1 天，然后1,200mg/m2/d×2 天持续静脉输注（总量2,400mg/m2, 输注46~48 小时）。每2 周重复。
剂量调整
每次治疗之前都要仔细地监测和评估患者出现的毒性反应，特别是在治疗的第一周期。盐酸伊立替康和5-FU 的剂量应该根据患者个体对治疗的耐受情况而进行调整。表1 为联合用药时推荐的剂量调整方案。所有的剂量调整都应该以先前出现的最严重的毒性反应为依据。患者只有在不使用止泻药的情况下至少24 小时内不再腹泻（恢复到治疗前的肠功能状态）才能开始下一疗程的治疗。
当毒性作用恢复至NCI 1 级或更低，粒细胞计数恢复至≥1.5 x 109/L，血小板计数恢复至100 x 109/L 以及治疗相关腹泻完全解决之后才能开始下一个新的治疗周期。治疗应被延迟1－2 周以帮助相关的毒性反应的恢复。如果延迟2 周后患者仍不能恢复，应该考虑停止化疗。如果未发生不可耐受的毒性反应，那么只要患者能继续有临床获益，则应继续以后的盐酸伊立替康/5-FU/LV 方案治疗。
表1 盐酸伊立替康/5-FU/LV 联合治疗周期中和在下一疗程开始时盐酸伊立替康的推荐剂量调整方法
毒性反应 NCI CTC分级a 在治疗周期中 下一疗程开始时b
没有毒性反应 维持剂量水平 维持剂量水平
中性粒细胞减少
1 维持剂量水平 维持剂量水平
2 减少1个剂量水平 维持剂量水平
3 停药直到恢复至≤2级，然后减少1个剂量水平 减少1个剂量水平
4 停药直到恢复至≤2级，然后减少2个剂量水平 减少2个剂量水平
中性粒细胞减少性发热 停药直到恢复，然后减少2个剂量水平
其他血液系统毒性 在某一治疗周期中和下一疗程开始时，根据白细胞减少和血小板减少进行的剂量调整也要基于NCI毒性
评估标准，并且与上述中性粒细胞减少维持的剂量调整方案一致。
腹泻
1 延迟用药直至恢复至基线水平，然后给予相同的剂量 维持剂量水平
2 延迟用药直至恢复至基线水平，然后减少1个剂量水平 维持剂量水平
3 延迟用药直至恢复至基线水平，然后减少1个剂量水平 减少1个剂量水平
4 延迟用药直至恢复至基线水平，然后减少2个剂量水平 减少2个剂量水平
其他非血液系统毒性c
1 维持剂量水平 维持剂量水平
2 停药直到恢复至≤1级，然后减少1个剂量水平 维持剂量水平
3 停药直到恢复至≤2级，然后减少1个剂量水平 减少1个剂量水平
4 停药直到恢复至≤2级，然后减少2个剂量水平 减少2个剂量水平
a 基于NCI CTC (version 2.0)标准评估不良事件的严重性，参见http://ctep.info.nih.gov/CTC3/default.htm
b 相对于先前化疗周期中使用的起始剂量。
c 对于粘膜炎/口腔炎只要减少5-FU剂量，不需减少盐酸伊立替康剂量。
单药治疗
剂量方案
本品应该静脉给药，滴注时间大于90 分钟（参见输注液的准备），如表2 所推荐的每周或每3 周一次给药方案
表2：本品单药方案及剂量调整
每周方案a
6周一个疗程 125mg/m2静滴90分钟以上，第1,8,15,22天，然后休息2周
第43天治疗重新开始
起始剂量和调整c
起始剂量（mg/m2） 剂量水平-1（mg/m2） 剂量水平-2（mg/m2）
125 100 75
每3周一次方案b 350mg/m2静滴90分钟以上，每3周一次
起始剂量和调整c
起始剂量（mg/m2） 剂量水平-1（mg/m2） 剂量水平-2（mg/m2）
350 300 250
a 随后的剂量可被调高至150mg/m2或减低至50mg/m2，根据患者个体耐受情况以25例50mg/m2的水平递减。
b 随后的剂量可被调整至200mg/m2，根据患者个体耐受情况以50mg/m2的水平递减。
c 参见表5.
患者有以下任一情况者，可考虑盐酸伊立替康的起始剂量减少1 个剂量等级：年龄大于65 岁、曾接受盆腔/腹部放疗、体力状态2 分或胆红素水平中度升高（17 - 34 μmol/L)。
有肝功能损害的患者（单药治疗）
肝功能异常的患者，推荐以下起始剂量：
表3: 有肝功能不全患者的起始剂量－单药方案
方案 血清总胆红素浓度 血清ALT/AST浓度 起始剂量，mg/m2
单药每周方案 1.5-3.0×IULN ≤5.0×IULN 60
3.1-5.0×IULN ≤5.0×IULN 50
＜1.5×IULN 5.1-20.0×IULN 60
1.5-5.0×IULN 5.1-20.0×IULN 40
单药每3周一次 1.5-3.0×IULN -- 200
方案 ＞3.0×IULN -- 不推荐a
a 在胆红素>3.0 x IULN 的患者中，盐酸伊立替康每3 周一次给药方案的安全性和药代动力学尚不明确。而且该方案不推荐在这类患者中使用。
有肾功能损害的患者（单药治疗）
目前没有对肾功能损害患者进行临床研究。因此要特别注意监测肾功能损害患者。不推荐透析患者使用本药物。
老年用药
在一些研究中每周输注盐酸伊立替康，其在≥65 岁的患者体内的终末半衰期是6.0 小时，而在﹤65 岁的患者体内为5.5 小时。在≥65 岁的患者中SN-38 的剂量－标准化AUC0-24 比﹤65 岁的患者高11％。没有关于老年患者每三周一次给药方案的药代动力学数据。基于这个给药方案的临床药物毒性经验，建议在≥65 岁的患者中使用较低的初始剂量（参考用法用量）。
儿童用药
儿童使用本品的安全性或有效性尚不确定。
剂量调整
要密切监测患者的毒性反应，应该根据患者个体对治疗的耐受情况来调整盐酸伊立替康的剂量。基于表2 和3 的推荐剂量，可根据表4 中所建议的调整方案对本品后续疗程的剂量进行调整。所有的剂量调整都应该基于先前出现的最严重毒性反应基础之上。
只有当毒性反应恢复到NCI 1 级或更低，粒细胞计数恢复至≥1.5 x 109/L，血小板计数恢复至100 x 109/L 以及治疗相关腹泻完全解决之后才能开始新的一轮治疗。治疗应被延迟1－2 周以帮助相关的毒性反应的恢复。如果延迟2 周后患者仍不能恢复，应该考虑停止化疗。
如果未发生不可耐受的毒性反应，那么只要患者能继续有临床获益，则应继续以后的盐酸伊立替康/5-FU/LV 方案治疗。
表 4: 推荐单药方案的剂量调整
毒性反应 在某一治疗周期中 下一疗程开始时
NCIa分级 每周一次 每周一次 每3周一次
没有毒性反应 维持剂量水平 增加1个剂量水平， 维持剂量水平
最高达150mg/m2
中性粒细胞减少
1 维持剂量水平 维持剂量水平 维持剂量水平
2 减少1个剂量水平 维持剂量水平 维持剂量水平
3 停药直到恢复至≤2级， 减少1个剂量水平 减少1个剂量水平
然后减少1个剂量水平
4 停药直到恢复至≤2级， 减少2个剂量水平 减少1个剂量水平
然后减少2个剂量水平
中性粒细胞减 停药直到恢复， 减少2个剂量水平 减少1个剂量水平
少性发热 然后减少2个剂量水平
其他血液系统 在某一治疗周期中和下一疗程开始时，根据白细胞减少、血小板减少和贫血进行的
毒性 剂量调整也要基于NCI毒性评估标准，并且与上述中性粒细胞减少推荐的剂量调整方案一致。
腹泻
1 维持剂量水平 维持剂量水平 维持剂量水平
2 减少1个剂量水平 维持剂量水平 维持剂量水平
3 停药直到恢复至≤2级， 减少1个剂量水平 减少1个剂量水平
然后减少1个剂量水平
4 停药直到恢复至≤2级， 减少2个剂量水平 减少1个剂量水平
然后减少2个剂量水平
其它非血液系统
毒性
1 维持剂量水平 维持剂量水平 维持剂量水平
2 减少1个剂量水平 维持剂量水平 维持剂量水平
3 停药直到恢复至≤2级， 减少1个剂量水平 减少1个剂量水平
然后减少1个剂量水平
4 停药直到恢复至≤2级， 减少2个剂量水平 减少1个剂量水平
然后减少1个剂量水平
a基于NCI CTC(version2.0)标准评估不良事件的严重性，参见http://ctep.info.nih.gov/CTC3/default.htm
制备和用药注意事项
如同其它有潜在毒性的抗肿瘤药物，在制备本品输注液时要小心操作。推荐使用手套。如果盐酸伊立替康溶液接触到皮肤，应立即用肥皂和清水彻底冲洗皮肤。如果本品接触到粘膜，则用清水彻底冲洗。
制备输注液
与其他注射用药一样，本品溶液的配制必须严格遵循无菌原则。
盐酸伊立替康注射液只能一次性使用，任何未使用的部分必须丢弃。
盐酸伊立替康注射液在输注之前必须用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液稀释至终浓度为0.12 至2.8mg/ml 的输注液。其它药物不能加入输注液中。在输注之前检查输注液中是否有可见的颗粒物质和变色。
在5°C 或30°C/相对湿度和避光条件下，盐酸伊立替康注射液稀释于输注液（0.9％氯化钠溶液和5％葡萄糖溶液）并贮藏在低密度聚乙烯或聚氯乙烯容器中，其化学和物理稳定性可保持28 天。如在光照条件下其化学和物理稳定性可保持3 天。
然而为了减少微生物感染的风险，推荐在使用之前才准备输注液，而且输注液准备好后应尽快使用。如果未立即使用，输注液在2－8°C 条件下贮藏时间不应超过24 小时，或在室温条件下（25°C）贮藏时间不超过6 小时。
不要冰冻盐酸伊立替康或其溶液混合物，因为这可能导致药物沉淀形成。
联合治疗
在两项III 期研究中，共有995 名转移性结直肠癌患者接受盐酸伊立替康/5-FU/LV 、单用5-FU/LV、或盐酸伊立替康单药治疗（参见表8，临床研究）。在这些研究中，370 例患者
接受了盐酸伊立替康/5-FU/LV 联合治疗，362 例接受了单用5-FU/LV 治疗，223 例接受了盐酸伊立替康单药治疗。
59 名患者（6.1%）在最后一次治疗后30 天内死亡：其中27 例（7.3％）患者接受盐酸伊立替康/5-FU/LV 联合治疗，19 例(5.3%)接受单用5-FU/LV 治疗，13 例(5.8%)接受盐酸伊
立替康单药治疗。盐酸伊立替康/5-FU/LV 联合治疗的患者中有3 例(0.7%)死亡（3 例死于中性粒细胞减少性发热/脓毒血症），接受5-FU/LV 治疗的患者中3 例(0.7%)死亡（1 例死
于中性粒细胞减少性发热/脓毒血症，1 例死于血小板减少时发生中枢神经系统出血，1 例死因不明），接受盐酸伊立替康单药治疗的患者中有2 例(0.9%)死亡（2 例死于中性粒细胞减少性发热）与治疗有潜在的关联。18 例(4.9%)接受盐酸伊立替康/5-FU/LV 联合治疗的患者，18 例(5.0%)接受5-FU/LV 治疗的患者和15 例 (6.7%)接受盐酸伊立替康单药治疗的患者在治疗后60 天内死亡。26 例(7.0%)接受盐酸伊立替康/5-FU/LV 联合治疗的患者，15 例 (4.1%)接受单用5-FU/LV 治疗的患者和26 例(11.7%)接受盐酸伊立替康单药治疗的患者因不良事件而停药。
患者接受盐酸伊立替康治疗后临床最显著的不良事件是腹泻、恶心、呕吐、中性粒细胞减少和脱发（头发完全脱落＝2 级）。接受5-FU/LV 治疗的患者，临床最显著的不良事件是
腹泻、中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热和粘膜炎。在临床研究1 中，4 级中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热（定义为≥ 2 级发热和4 级中性粒细胞减少）、粘膜炎的发生率在盐酸伊立替康/5-FU/LV 组要低于5-FU/LV 组。
单药治疗
本品单药治疗的一些不良反应的资料来源于以下几个临床研究，共有304例转移性结直肠癌患者入组的研究每周一次给药方案的II期研究，有316例患者参与的研究每三周一次给药方案的研究以及共有1100名不同种类肿瘤患者参加的在日本进行的临床研究。
三个研究中观察到的毒性反应的类型相似。有4.3%的接受每周给药方案的患者和8％的接受每三周一次给药方案的患者因为不良事件而中止盐酸伊立替康治疗。304例接受每周给药方案患者中有17例在接受本品后30天内死亡，其中5例(1.6%)可能与药物有关。11例接受盐酸伊立替康每三周一次给药方案的患者在治疗后30内死亡，其中3例(1%)可能与盐酸伊立替康有关。与治疗相关死亡的主要原因是中性粒细胞减少性感染、4级腹泻和乏力。
单药二线治疗研究中报道最常见的不良事件如表6 所列。表格后为不良事件的附加信息，按身体系统分类来编排。
胃肠道：腹泻和恶心、呕吐是接受盐酸伊立替康治疗后常见的不良事件，且可能是严重的。接受单药125 mg/m2每周给药方案的患者中，发生任何级别的迟发性腹泻，其中位持续时间是3天，其中3或4级迟发性腹泻的中位持续时间是7天。≥65岁的患者发生3和4级腹泻的频率明显增高(39.8% 比 23.4%, p=0.0025)。详细处理原则见【注意事项】
腹部疼痛和痉挛与早发性腹泻有关（在用药后的24小时内发生）。在研究中发现，阿托品有助于缓解这些症状。发现结肠溃疡，有时伴胃肠道出血、梗阻和感染与使用盐酸伊立替
康有关。
血液系统：本品通常会引起中性粒细胞减少、白细胞减少（包括淋巴细胞减少）和贫血。严重的血小板减少很少见。在评估单药每周给药方案的研究中，有一例由不伴发热的中性粒
细胞减少性脓毒血症所导致的死亡事件被认为可能与药物有关(0.3%, 1/304)。9.9%的患者接受了输血治疗。在评估单药每周给药方案研究中，先前接受盆腔/腹部放疗的患者3或4级中性粒细胞减少的发生率显著增高(48.1% 比 24.1%, p=0.0356)。在同样的研究中，基线时总血清胆红素浓度为17 μmol/L或更高的患者，其在化疗第一周期发生3或4级中性粒细胞减少的可能性显著高于血清胆红素浓度低于17 μmol/L 的患者(50% 比17.7%, p<0.001)。
胆碱能综合症：患者可能出现鼻炎、流涎增多、瞳孔缩小、流泪、出汗、潮红和可引起腹部痉挛或早发性腹泻的肠蠕动亢进等胆碱能综合症。这些症状在静脉滴注药物的同时或结束后短时间内发生。它们被认为与盐酸伊立替康母体化合物的抗胆碱酯酶活性有关，在高剂量的时候更容易发生。出现这些症状的时间与胃肠外盐酸伊立替康给药血浆峰浓度出现的时间一致。
代谢和营养：临床研究中14.8%的患者出现由于腹泻、恶心和呕吐而引起的脱水。
肝脏：在评估单药每周方案的临床研究中发现少于10％的患者出现NCI 3或4级肝酶异常。这些事件典型地发生于已有肝转移的患者。应用每三周一次给药方案，在一项研究中有8.5％患者发生肝脏事件，例如腹水和NCI 3/4级的黄疸，而在另一项研究中有8.7%的患者发生。
肾脏：血清肌酐或血尿素氮增加通常是由于并发感染或恶心、呕吐、腹泻引起的脱水所致。有发生急性肾功能衰竭的病例报道。很罕见的由于肿瘤溶解综合症而导致肾功能损害的病例也有报道。
皮肤病：有报道在盐酸伊立替康治疗中出现脱发。也有报道会发生皮疹，但不会引起治疗的中断。
呼吸系统：严重的肺部不良事件很少见。在评估单药每周给药方案的临床研究中，超过半数有呼吸困难症状的患者有肺部转移；累及肺部的恶性疾病或其它先前存在的肺部疾病可能与引起呼吸困难有关，但是它们的影响程度尚不明确。对于每三周一次给药方案，呼吸系统不良事件，如呼吸困难和NCI 3/4级的咳嗽，在一项临床研究中有10.1%的患者发生，而另一项研究中有4.7%的患者发生。
在日本早期的研究中发现小部分患者出现了有潜在致命可能的肺部综合症，包括呼吸困难、发热和胸部X片显示网状结节影。盐酸伊立替康对这些事件的影响难以评估，因为这些患者本身患有肺部肿瘤，一些患者先前就患有非恶性的肺部疾病。由于这些发现，在美国进行的临床研究中很少入组患有肺功能障碍、显著腹水或胸腔积液的患者。
神经系统：在单药每周给药方案的临床研究中，患者失眠和头晕的发生率分别为19.4%和14.8%，但通常不认为它们与盐酸伊立替康有直接的关系。头晕有时是脱水患者发生直立性低血压所致。
心血管系统：在输注盐酸伊立替康的过程中可能发生血管舒张（潮红）。盐酸伊立替康有抗胆碱酯酶的活性。有可能出现与用药相关的心血管不反应，包括猝死、一过性黑蒙和心动过缓。在输注本品的时候要监测患者是否出现胆碱能效应，并且准备好阿托品以及时给予对症治疗。在对304例患者进行的单药每周方案的II期临床研究中未报道有猝死发生。在这些研究中，2例患者(0.7%)出现了晕厥，一例患者(0.3%)出现了心动过缓。
在接受本品治疗的患者中罕有血栓事件的报道，包括心绞痛、动脉血栓形成、脑梗死、脑血管意外、深部血栓静脉炎、下肢血栓、心脏停搏、心肌梗塞、心肌缺血、外周血管病症、肺栓塞、猝死、血栓性静脉炎、血栓形成和血管病症。这些事件发生的原因尚不明确。
其它：在临床研究中有1-10%的患者发生了其它NCI 3/4级药物相关不良事件，包括粘膜炎、胆红素血症和低容量血症。少于1％的患者发生NCI 3或4级直肠疾病、胃肠道念珠菌感染、低血钾、低血镁、GGTP增高、不适、脓毒血症和步态异常。
上市后监测
胃肠道异常：肠梗阻、巨结肠或胃肠道出血的病例报道很少，结肠炎包括盲肠炎（回盲部综合症）、局部缺血和溃疡性结肠炎的病例报道也很罕见。有些病例，发生结肠炎伴溃疡、出血、梗阻或感染。先前没有结肠炎的患者发生的梗阻也有报道。肠穿孔的报道很罕见。
低容量血症：肾功能损害和急性肾功能衰竭的报道罕见，一般发生在因为严重的胃肠道毒性反应而导致感染和/或血容量不足的患者。很少发生腹泻和/或呕吐或脓毒血症引起脱水的患者出现肾功能不全、低血压或循环衰竭。
免疫功能异常：过敏反应包括严重的过敏性或类过敏性反应也被报道过。
实验室检查：主要与腹泻和呕吐相关的低钠血症的报道罕见。无肝转移患者血清转氨酶（如 AST和ALT）水平的增高；淀粉酶暂时性升高和脂肪酶偶然的暂时性升高也罕有报道。
肌肉骨骼和结缔组织异常：有早期反应的报道如肌肉挛缩或痛性痉挛和感觉异常。
呼吸系统、胸廓和纵隔异常：在盐酸伊立替康治疗期间间质性肺部疾病表现如肺部浸润少见。早期反应如呼吸困难有被报道（参见注意事项）。呃逆也曾有报道。
心脏异常：接受盐酸伊立替康的患者中曾观察到心肌缺血事件，主要发生在有潜在心脏疾病、具有其它心脏疾病危险因素或曾接受细胞毒药物化疗的患者。
神经系统异常：有报道经伊立替康治疗的患者会出现言语障碍，通常为一过性。在某些患者，其原因为在伊立替康注射中或注射后出现的胆碱能综合症所引起。
慢性肠炎和/或肠梗阻；
对盐酸伊立替康三水合物或本品中的赋型剂有严重过敏反应史 ；
孕期和哺乳期 ；
胆红素超过正常值上限3倍 ；
严重骨髓功能衰竭 ；
WHO一般状态评分> 2。
本品禁用于对该药物或辅料过敏的患者。在临床研究中未发现盐酸伊立替康具有抗原性，但是在豚鼠和兔子的被动皮内过敏反应实验中以及豚鼠的主动性全身过敏反应实验中都发现盐酸伊立替康有抗原性。在这些实验中，所有的动物都产生了针对盐酸伊立替康的抗体，部分豚鼠因为对盐酸伊立替康过敏而死亡。
本品禁用于准备怀孕的妇女（参考药理毒理，致癌性、致突变性和生育能力损害）。
本品禁用于怀孕和哺乳期的妇女（参考孕妇及哺乳期妇女用药）。
应用：本品须在有使用细胞毒化疗药物经验的肿瘤专科医师的监督指导下使用。只有在能方便地获得充足的诊断和治疗设备的情况下，才可能给予并发症恰当的处理。
药物外渗：本品是通过静脉滴注给药的。需要注意防止外渗，静滴部位要注意观察是否有炎症发生。一旦发生外渗，用无菌水冲洗并推荐给予冰敷。
Mayo Clinic 方案：除非是设计完善的临床研究，本品不能与“Mayo Clinic”方案中的5-FU/LV 给药方法（连续给药4－5 天，每4 周一次，参见表9）联用是因为报告显示毒性有所增加，包括中毒性死亡。应根据“用法用量”部分的推荐使用盐酸伊立替康。
免疫抑制剂效应/感染易感性增加：由于使用化疗药物包括盐酸伊立替康而导致免疫功能低下的患者接种活疫苗或减毒活疫苗，可能导致严重或致命的感染。使用盐酸伊立替康的患者应当避免接种活疫苗。可以接种死疫苗或灭活疫苗，但是可能会减弱疫苗的疗效。
心血管系统：使用本品的患者血栓事件罕有发生。具体发生的原因仍然不明（参见心血管系统不良反应）。
腹泻和处理方法
本品可以引起早发性和迟发性腹泻，它们由不同的机制产生。两种腹泻都可能是严重的。
早发性腹泻（在静滴盐酸伊立替康时或结束后的短时间内发生）是因为胆碱能作用所致。它通常是暂时性的，很少为严重性的。它有可能同时伴有鼻炎、流涎增多、瞳孔缩小、流泪、出汗、潮红、心动过缓和可引起腹部绞痛的肠蠕动亢进症状。对使用盐酸伊立替康时或结束后短时间内出现胆碱能综合症的患者静脉内或皮下注射0.25 至1mg（总剂量≤1mg/d）的阿托品（除非有使用禁忌症）。在下次使用本品时，应预防性使用硫酸阿托品。年龄≥65 岁的患者中，发生早发性腹泻的可能性较大，应该多加监测。
迟发性腹泻（通常在使用本品24 小时后发生，出现第一次稀便的中位时间为滴注后第5 天）持续时间可能较长，可能导致脱水、电解质紊乱或感染，甚至为致命性的。一旦发生迟发性腹泻需要及时给予易蒙停治疗。应指导患者备有易蒙停，一旦出现粪便不成形或解稀便或排便频率比以往增多时就要开始易蒙停治疗。临床研究中的易蒙停给药方案为，首剂4mg，然后每2 小时给予2mg 直至患者腹泻停止后12 小时。 在晚上，患者可以每4 小时服用易蒙停4mg。不推荐连续使用以上剂量易蒙停48 小时以上，因为有出现麻痹性肠梗阻的风险，也不推荐使用时间少于12 小时。不推荐易蒙停预防性给药。
腹泻患者须密切监护，如果出现脱水要补充水和电解质，如果出现肠梗阻、发热或严重的中性粒细胞减少需给予抗生素治疗。首次治疗以后，应推迟后续的化疗，直到患者在不使用止泻药的情况下至少24 小时不再腹泻（恢复到治疗前的肠功能状态）。如果出现NCI 2、3 或4 级腹泻，需要降低本周期中后续的盐酸伊立替康给药剂量（参见用法用量）。
在下列情况中，除了抗生素治疗以外，尚推荐住院治疗腹泻：伴发热的腹泻、严重腹泻（需要静脉补液）、伴有与迟发性腹泻相关的呕吐以及在接受首剂高剂量易蒙停治疗后腹泻持续时间超过48 小时；另外个别情况下，治疗不良反应时患者有不遵医嘱的可能（一旦出现迟发性腹泻需要立即并长时间接受止泻治疗并大量补液）。
血液系统疾病
盐酸伊立替康通常会引起中性粒细胞下降、白细胞减少和贫血。上述症状都可能很严重，因此盐酸伊立替康不能用于有严重骨髓抑制的患者（参见血液系统不良反应）。严重的血小板减少并不常见。
中性粒细胞减少
有报道患者使用盐酸伊立替康后死于由严重的中性粒细胞减少而导致的脓毒血症。出现中性粒细胞减少的并发症时应及时给予抗生素治疗。如果出现中性粒细胞减少性发热或中性粒细胞绝对计数低于1.5x 109/L 时，应暂停盐酸伊立替康化疗。新疗程的化疗应该在粒细胞计数恢复到>1.5 x 109/L 后再开始。在患者恢复之后，后续的盐酸伊立替康治疗剂量应该根据患者中性粒细胞减少的情况而降低（参见用法用量）。并不需要常规给予集落刺激因子（CSF）治疗，但是医师可以考虑给予中性白细胞减少患者使用CSF。
结肠炎/肠梗阻
曾有结肠炎病例的报道。在一些病例中，结肠炎同时并发溃疡、出血、肠梗阻和感染。也曾报道先前无结肠炎的肠梗阻病例。发生肠梗阻的患者应该及时接受抗生素治疗。
慢性炎性肠病和/或肠梗阻
在肠梗阻症状消除前，患者不能接受盐酸伊立替康治疗。
具有UGT1A1 酶活性减低的患者
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)由UGT1A1 基因编码，介导了活性代谢产物SN-38 的结合反应（参见药代动力学：代谢和排泄)。UGT1A1 基因的高度多态性，造成不同个体间代谢活性的差异。其中一种多态性发生在UGT1A1 的启动子区，即UGT1A1*28等位基因变异型。这种变异型和先天性UGT1A1 表达缺乏的疾病（如Crigler-Najjar 综合征和Gilbert 综合征）与UGT1A1 酶活性的降低及SN-38 全身暴露量的增加有关。与具有1 或2 条野生型等位基因的患者相比，具有UGT1A1*28 等位基因纯合子（又被称为UGT1A1 7/7基因型）的患者观察到较高的血浆SN-38 浓度。
Crigler-Najjar 综合征（I 型及II 型）或具有UGT1A1*28 纯合子的患者（Gilbert 综合征）在使用中、高剂量的伊立替康（>150mg/m2）后，发生3～4 级血液毒性的风险增大。但是UGT1A1 基因型和伊立替康相关腹泻之间的关系还没有完全明确。
UGT1A1*28 纯合子的患者，初始给药时，应给予常规剂量的伊立替康，并监测血液毒性。既往治疗时发生过血液毒性的患者应该考虑降低伊立替康的初始剂量。但在此类患者中，初始剂量具体降低多少并未明确，后续剂量的调整应当基于患者对治疗的耐受情况。
在下述情况时慎用
有特殊风险的患者：体力状态差的、年老的和曾接受过盆腔/腹部放疗的患者接受本品治疗的时候，医师要特别注意监测（参见不良反应）。体力状态差的患者发生盐酸伊立替康相关不良事件的风险会增加。临床研究中比较接受盐酸伊立替康/5-FU/LV 或5-FU/LV 的患者，发现住院率、中性粒细胞减少性发热、血栓栓塞、第一疗程化疗中断率和早期死亡的发生率在体力状态评分为2 分的患者高于0 或1 分的患者。体力状态评分为3 或4 分的患者不能接受本品治疗。
肾功能损害：目前没有对肾功能不全患者进行临床研究（参见药理学、药代动力学和特殊人群药代动力学）。因此要特别注意监测肾功能不全患者。不推荐透析患者使用本药物。
放疗：曾接受盆腔/腹部放疗的患者在接受盐酸伊立替康治疗后，发生严重骨髓抑制的风险增加。关于放疗与本品同时进行的方案没有充分的研究，不推荐这种治疗方案。
肝功能不全：高胆红素血症的患者，盐酸伊立替康的清除率下降，所以其血液毒性的风险增加（参见药理学、药代动力学和特殊人群药代动力学）。血清总胆红素大于正常值上限3 倍的患者，盐酸伊立替康作为单药每3 周一次给药方案尚未确定。在单药每周给药方案的临床研究中，血清总胆红素中度增高（17-34 μmol/L)的患者在治疗第一周期中发生3 或4 级中性粒细胞减少的可能性高于血清总胆红素小于17 μmol/L 的患者(50% 比18%； p<0.001)（参见药理学、药代动力学和特殊人群药代动力学和剂量与用法）。胆红素糖脂化过程异常的患者，如有Gilbert 综合症的患者，在接受本品治疗后发生骨髓抑制的风险较高。胆碱能效应：盐酸伊立替康具有胆碱能效应，有哮喘或心血管疾病的患者在使用时要谨慎。有机械性肠梗阻或尿路梗阻的患者使用时也要谨慎。
呼吸系统：表现为肺内浸润的间质性肺部疾病在盐酸伊立替康治疗中很少见。间质性肺部疾病可能是致命的。先前存在的肺部疾病、使用有肺毒性的药物、放疗和使用集落刺激因子都可能是发生间质性肺部疾病的风险因子。有以上风险因子的患者在使用盐酸伊立替康之前和治疗期间都要密切观察呼吸系统症状。
给药前监测：推荐在每次使用本品前要密切监测白细胞计数及分类，血红蛋白和血小板计数。在每次用药前、每月或有临床指征时监测肝功能。
恶心和呕吐：盐酸伊立替康可以引起呕吐。推荐患者用药前先给予止吐剂。在每周给药方案的临床研究中，大部分患者接受地塞米松10mg 联合另一种止吐剂如5-HT3 阻滞剂（例如恩丹司琼或格拉司琼）的治疗。应该在化疗的当天，输注本品前至少30 分钟给予止吐药。
根据随后的需要，医师也可以考虑给予患者止吐药（例如丙氯拉嗪）。如果患者呕吐伴有迟发性腹泻则需要尽快住院治疗。
患者须知：应该告知患者使用本品后的毒副作用，尤其是胃肠道并发症例如腹泻、恶心、呕吐、腹部痉挛和感染。
告知患者一旦在使用本品后出现下述任一情况，必须向医师咨询：第一次腹泻；24 小时内无法控制腹泻；呕吐；发热或有感染的征象；脱水症状如身体衰弱、轻度的头晕或头昏；血便或黑便；因为恶心或呕吐而不能摄入液体。告知患者有脱发的可能。禁止使用泻药（参见药物相互作用），如需使用任何泻药应联系自己的医师。
其它
因为本品含有山梨糖醇，所以不适用于患有遗传性果糖不能耐受的患者。
实验室检查的影响
目前尚不知盐酸伊立替康和实验室检查之间有相互作用。
对驾驶和机械操作的影响
盐酸伊立替康对于驾驶和机械操作的影响尚未被评估。
然而，应该告知患者在使用盐酸伊立替康后24 小时内有可能出现头晕或视觉障碍，并建议如果出现这些症状不要进行驾驶或机械操作活动。
怀孕期用药
当怀孕妇女使用本品后可能引起胎儿的损害。在器官发育阶段，以6 mg/kg/天的剂量静脉滴注盐酸伊立替康至鼠的体内（其AUC 相当于患者每周输注125 mg/m2 后的0.2 倍）和兔子体内（大约是推荐患者每周起始剂量mg/m2 的1/2），显示有胚胎毒性，以胚泡植入后丢失增多和胎儿存活减少为特征。给鼠盐酸伊立替康使用剂量大于1.2 mg/kg/天（其AUC相当于患者每周输注125 mg/m2 后的1/40）以及给兔子剂量为6.0 mg/kg/天时，盐酸伊立替康有致畸形的作用。包括导致不同的外观、内脏和骨骼的异常。
目前没有关于怀孕妇女使用盐酸伊立替康的严格对照的研究。如果在怀孕期间使用本药物，或者如果在使用本药物时怀孕，那么要告知患者本药物对胎儿潜在的危害。应告之育龄妇女在使用本品时避免怀孕。
哺乳期用药
给鼠静脉滴注放射标记的盐酸伊立替康后5 分钟内，乳汁中显示有放射活性。而且在输注后的4 小时乳汁中浓度是相应血浆浓度的65 倍。已证明盐酸伊立替康会损害鼠的学习能力而且会引起出生后发育迟缓。由于很多药物通过人乳排泄，喂养婴儿具有发生严重不良反应的潜在风险，所以推荐在使用本品时中断人乳喂养。
本品应用于儿童的有效性及安全性尚未确定。
在一些研究中每周输注盐酸伊立替康，其在≥65 岁的患者体内的终末半衰期是6.0 小时，而在﹤65 岁的患者体内为5.5 小时。在≥65 岁的患者中SN-38 的剂量－标准化AUC0-24比﹤65 岁的患者高11％。没有关于老年患者每三周一次给药方案的药代动力学数据。基于这个给药方案的临床药物毒性经验，建议在≥65 岁的患者中使用较低的初始剂量（参考用法用量）。
0. 神经肌肉阻断剂：盐酸伊立替康和神经肌肉阻断剂之间的相互作用不能被排除。因为盐酸伊立替康有胆碱酯酶抑制剂的活性，有胆碱酯酶抑制活性的药物可以延长氯琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用，并且可以对抗非去极化药物的神经肌肉阻滞作用。
抗肿瘤药物：本品的不良反应，如骨髓抑制和腹泻可以被其它有相似不良反应的抗肿瘤药物加重。
抗惊厥剂：合并使用CYP3A 诱导的抗惊厥剂（如卡马西平、苯巴比妥或苯妥英）会引起SN－38 暴露减少。对于需要抗惊厥剂治疗的患者，应该考虑在初次使用盐酸伊立替康治疗之前至少一周开始或换用非酶诱导的抗惊厥剂。
酮康唑：同时接受酮康唑治疗会引起盐酸伊立替康的清除率显著下降，导致其活性代谢产物SN－38 暴露增加。在开始盐酸伊立替康治疗前至少一周应停止使用酮康唑，当然它也不能与盐酸伊立替康一同给药。
St. John’s Wort（贯叶连翘）：在同时接受贯叶连翘治疗的患者，活性代谢产物SN-38的暴露减少。在初次使用盐酸伊立替康前至少一周停用贯叶连翘，该药也不能与盐酸伊立替康同时使用。
阿扎那韦：同时使用阿扎那韦，一种CYP3A4 和UGT1A1 的抑制剂，可能使SN-38 暴露增加。医师在同时使用这些药物的时候要考虑到这一点。
地塞米松：接受盐酸伊立替康治疗的患者有淋巴细胞减少的报道，地塞米松作为止吐药使用时可能会使这种情况加重。然而，并没有发现严重的机会性感染，也没有发现因为淋巴细胞减少症而导致的任何并发症。
接受本品的患者有血糖增高的报道。通常这种情况发生在本品治疗之前就有糖尿病病史或有葡萄糖耐量下降的患者。部分患者的血糖增高有可能是因为接受地塞米松而引起的。
丙氯拉嗪：在单药每周给药方案的临床研究中，在盐酸伊立替康治疗当天同时给予丙氯拉嗪的患者，其静坐不能的发生率比较高（8.5%, 4/47 患者)，当这两种药不是同天给予时其发生率比较低（1.3%, 1/80 患者)。然而，8.5%的静坐不能的发生率仍在丙氯拉嗪作为用其他药物化疗前用药出现静坐不能的报道范围之内。
缓泻剂：本品治疗的同时使用缓泻剂有可能会加重腹泻的严重程度或发生率，但是尚未进行这方面的研究。
利尿剂：由于在呕吐和/或腹泻后有继发脱水的潜在风险，医师应该避免在盐酸伊立替康治疗时使用利尿剂，当然在腹泻或呕吐时也不能使用利尿剂。
曾有过量使用约2倍推荐剂量的报导，其结果可能是致命的。最显著的不良反应是严重中性粒细胞减少症和严重腹泻。目前尚无已知本药的解毒剂。最佳支持疗法应着重预防由腹泻引起的脱水以及治疗任何感染性并发症。
药理作用：
伊立替康是半合成喜树碱的衍生物，是能特异性抑制DNA拓扑异构酶I的抗肿瘤药。它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38，而后者作用于提纯的拓扑异构酶I的活性比伊立替康更强，且对几种鼠和人肿瘤细胞系的细胞毒性也强于伊立替康。SN-38或伊立替康可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制叉，由此产生细胞毒性。这种细胞毒性是时间依赖性的，并特异性作用于S期。
在体外实验中，并未发现伊立替康和SN-38可被P-糖蛋白MDR有效识别，且显示出对阿霉素和长春花碱耐药的细胞系仍有细胞毒作用。
另外，在体内实验中，伊立替康对鼠肿瘤模型显示了广谱的抗瘤活性（P03胰导管腺癌，MA-16/C乳腺癌，C38和C51结肠腺癌）并有抗人异种移植肿瘤的活性（Co-4结肠腺癌，MX-1乳腺癌，St-15和SC-6胃腺癌），伊立替康对表达P-糖蛋白MDR的肿瘤（长春新碱和阿霉素耐药的P388白血病）也有抗瘤活性。
本品除具有抗肿瘤活性外，最相关的药理学作用为抑制乙酰胆碱酯酶。
临床资料 ：
单药治疗 ：
在超过980例经含5-FU方案化疗失败的转移性大肠癌患者中进行了本品3周方案的II/III期临床试验。本品的疗效在其中765例患者中得到评估，这些病人在进入试验时病例记载经5-FU方案化疗后仍出现病变进展（见表1）。
表1-本品单药治疗效果 ：用于在进入试验时病例记载经5-FU方案化疗后仍出现病变进展的患者
NA ：不适用
* ：统计学上有显著性差异
在II期临床试验中，有455例患者接受了3周给药方案，6个月的无进展生存率是30%，中位生存期为9个月。中位至进展时间为18周。
另外，在304例患者接受的每周治疗计划的非对比性II期临床试验中，本品的给药剂量为125 mg/㎡，每次持续90分钟静脉滴注，连续给药4周之后休息2周。研究表明，中位至进展时间为17周，中位生存时间为10个月。在193例接受初始剂量为125 mg/㎡的每周给药方案患者中，观察到的安全性和3周给药方案的安全性相似。发生首次稀便的中位时间为第11天。
联合治疗 ：
有385例既往未接受治疗的转移性大肠癌患者入组一项2周给药方案或1周给药方案的III期临床试验。在2周给药方案的第1天，本品的给药剂量为180 mg/㎡，每2周重复1次，在静脉滴注本品后，滴注亚叶酸（200 mg/㎡连续2小时静脉滴注）和5-氟尿嘧啶（先以剂量400 mg/㎡静脉推注，之后以剂量600 mg/m2连续22小时静脉滴注）。第2天，以相同的剂量和方案给予亚叶酸和5-氟尿嘧啶。在1周给药方案中，本品的给药剂量为80 mg/㎡，随后滴注亚叶酸（500 mg/㎡连续2小时静脉滴注），然后滴注5-氟尿嘧啶（2300 mg/㎡连续24小时静脉滴注），重复6周。
在以上描述的2种联合治疗方案的临床试验中，本品的疗效在198例患者中进行评价（见表2）
表2-本品联合用药治疗效果 ：
5FU ：5-氟尿嘧啶
FA ：亚叶酸
NS ：不显著
* ：以每治疗方案人群分析
在1周给药方案中，本品与5FU/FA联合治疗时，严重腹泻的发生率为44.4%，而单独使用5FU/FA治疗时其发生率为25.6%。本品与5FU/FA联合治疗时，严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数<500/mm3）的发生率为5.8%，而单独使用5FU/FA治疗时其发生率为2.4%。
另外，本品联合治疗组的至一般状态明显恶化的中位时间比单独使用5FU/FA治疗组显著延长（P=0.046）。
在此III期临床试验中，使用EORTC QLQ-C30调查表进行生命质量评估。在本品组最终衰退的时间显著延迟。在整体健康状态/生命质量进展方面，本品联合治疗组尽管不显著但有轻度改善，表明本品联合治疗有效且不影响生命质量。
使用本药后，主要毒副作用的强度（如白细胞减少症和腹泻）与母体药物和其代谢产物SN-38的曲线下面积相关。在单药治疗中，血液学毒性（白细胞及中性粒细胞下降至最低点）或腹泻的程度与伊立替康和其代谢产物SN-38的曲线下面积值显著相关。
伊立替康和SN-38(其活性代谢产物)的药代动力学特性在I期临床试验中进行了研究，60例患者接受了推荐剂量方案的药物治疗，即30分钟静脉滴注本品100-750 mg/m2。伊立替康的动力学是非剂量依赖性的。在临床研究中登记的患者接受不同伊立替康给药方案，其药代动力学均相似。
其血浆衰减模式既是二室的又是三室的。三室模型中平均血浆半衰期在第一阶段为12分钟，第二阶段为2.5小时，最终阶段为14.2小时。在使用推荐剂量350 mg/m2静滴结束时，伊立替康和SN-38达到血浆峰浓度，分别为7.7 ug/mL，56 ug/mL，其曲线下面积分别为34 ug/h/mL，451 ug/h/mL，其稳态分布容积很大，并保持相对稳定，为剂量的函数，平均为157 L/m2。机体总清除率平均值为15 L/h/m2，且在同一患者的不同治疗周期保持稳定。SN-38在不同个体其药物代谢参数变化很大。
伊立替康和SN-38的24小时平均尿排泄率分别为使用剂量的19.9%和0.25%。
关于伊立替康药代动力学的II期临床研究试验在72例肿瘤患者中进行。限制采样模型计算出的药代动力学参数与I期研究的参数十分接近。
体外实验中，伊立替康和SN-38的血浆蛋白结合率分别为65%和95%。
当患者的胆红素在正常值上限的1.5-3倍时，伊立替康清除率降低约40%。在这些患者中给予伊立替康200 mg/m2时，其血浆药物浓度与正常肝功能的癌症患者给予伊立替康350 mg/m2时相同。
与5-氟尿嘧啶/亚叶酸合用，不改变伊立替康的药代动力学特性。
储存特殊注意事项：
小瓶装本品静脉滴注浓缩液需避光保存。
使用保管说明：
与其他抗肿瘤物一样，本品在准备和操作时都需谨慎，佩带眼镜、口罩、手套等都是必需的。
如本品溶液或输注的溶液接触到皮肤，立即用肥皂和清水彻底冲洗。
如本品溶液或输注的溶液接触到皮肤，立即清水冲洗。
静脉输液前的准备：
以其他注射用药一样，本品溶液的准备需遵循无菌原则。
如在溶液或配制的注射液中发现沉淀物，应根据细胞毒药物的标准处理程序弃置。
用校准的注射器从小瓶中无菌抽取所需剂量本品溶液，注入装有0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液的250ml输液袋或瓶中，用手摇晃使之完全混匀。
本品滴注液应输入外周或中央静脉。本品不可静脉推注，输液时间不得少于30分钟，亦不得超过90分钟。
处置
所以用于稀释或输注的材料的处置仅需按照细胞毒药物的标准处理程序进行。
棕色、玻璃瓶装本品。
包装规格：每瓶2ml：40mg，每盒1瓶；每瓶5ml：0.1g，每盒1瓶
未开瓶的药品储存期为36个月。
本品溶液内不含抗菌防腐剂，故一旦溶解稀释后应立即使用。如在严格的无菌条件下（如在层流工作台上）进行溶解、稀释，本品溶液在首次打开后可在室温下保存12小时，在2-8°C保存24小时。
进口药品注册标准JX20000101
2ml：40mg：H20030263
5ml：0.1g：H20030219
Aventis Pharma (Dagenham)