1984年哈佛医学院Lokich和Moore观察到，在长期反复接受5-氟尿嘧啶（5-FU）或脂质体多柔比星化疗的患者中，有25%发生了特异性的皮肤综合征：手足综合征（HFS），又称掌跖感觉丧失性红斑（PPES）。今天，我们就来聊一聊这个HFS。

手足综合征涉及药物

①化疗药：卡培他滨、脂质体阿霉素、阿糖胞苷、 多西紫杉醇、长春瑞滨、持续输注阿霉素、吉西他滨等。

②靶向药物：索尼替尼（索坦）、索拉菲尼（多吉美）、伊马替尼（格列卫）、厄洛替尼（特罗凯）。

③生物制剂：大剂量IL-2。

手足综合征临床表现

HFS的典型临床表现为一种进行性加重的皮肤病变，手部较足部更易受累。首发症状为手掌和足底皮肤瘙痒，手掌、指尖和足底充血，继而出现指/趾末端疼痛感，手/足皮肤红斑、紧张感，感觉迟钝、麻木，皮肤粗糙、皲裂。少数患者可有手指切指样皮肤破损，出现水泡、脱屑、脱皮、渗出、甚至溃烂，并可继发感染。患者可因剧烈疼痛而无法行走，严重者可丧失生活自理能力。临床反应多具有自限性，但再次给药后可复发。

手足综合征分级标准

目前对HFS有多种分级方法，其中以美国国立癌症研究所（NCI）分级标准较为常用。

HFS分为3级

I级：麻木、感觉迟钝/感觉异常、针刺感、手或足出现无痛性肿胀或红斑或不适（但并不影响正常活动），如图（1）。

图（1）：I级HFS

II级：手足综合症定义为出现手或/和足出现伴有疼痛的红斑和肿胀或/和不适，且影响到日常生活，如图（2）。

图（2）：II级HFS

III级：出现皮肤脱落、溃疡、水泡或手和/或足出现严重的疼痛和/或严重不适导致患者无法工作或无法进行日常活动，如图（3）。

图（3）：III级HFS

手足综合征病理特点

HFS的主要病理特点是基底角质细胞空泡变性、皮肤血管周围淋巴细胞浸润、角质细胞凋亡和皮肤水肿。显微镜下可见炎性改变、血管扩张、水肿和白细胞浸润，但尚未发现明确的标志物。

手足综合征发病特点

多项国内外大规模研究显示：化疗相关性HFS发生时间常在用药后前两个周期出现。HFS的发生与性别、年龄和原发肿瘤大小无关，而与患者特征可能相关。有研究发现，HFS的发生与较高的行为状态（PS）相关。亦有多变量Cox回归分析表明：联合多西他赛是唯一的独立危险因素。另外还观察到，HFS的发生与早于HFS出现的化疗相关性口腔炎有关。

手足综合征治疗策略

1、维生素B6

美国一项回顾性研究分析了维生素B6（Vit B6）对化疗相关性HFS的预防作用。结果显示，Vit B6治疗组与对照组的HFS发病率无显著差异（63%对53%），但Vit B6治疗组的治疗获益率显著高于对照组（65%对12%，P<0.001）。

2、COX-2特异性抑制剂

COX-2特异性抑制剂（塞来昔布）可用于预防HFS或减轻HFS的程度。Lin等的回顾性研究分析了卡培他滨联合塞来昔布与卡培他滨单药治疗结直肠癌的疗效及安全性。结果显示，联合治疗组HFS发生率（12.5%对34.3%）、3/4级腹泻发生率（3.1%对28.6%）均显著低于单药治疗组，且肿瘤缓解率有所提高，至疾病进展时间（TTP）亦长于单药治疗组（6个月对3个月）。

但联合使用COX-2抑制剂所导致的心血管事件（心肌梗死、休克、心力衰竭）相关死亡风险增加，使许多Ⅰ/Ⅱ期研究被迫中止，故其应用于临床的获益/风险仍须进一步研究。

3、维生素E

Kara等对5例卡培他滨联合多西他赛治疗后发生2/3级HFS的转移性乳腺癌患者给予了口服Vit E（300 mg/d）治疗，1周后，5例患者因症状减轻而无须减量用药。

4、局部外用药物 

Pendharkar等对13例出现2/3级卡培他滨相关性HFS患者给予尿素霜（角质层分离剂）局部外涂，每天2次，在使用2~3天后起效，脱屑、疼痛、不适等症状明显减轻，患者均按计划完成化疗，无须停药及减量。

2009年ASCO年会上的研究显示，10%尿嘧啶油膏局部外用治疗5-FU/卡培他滨相关性HFS（n=84），每天2~3次，在68例可评价疗效的患者中，34%无效，66%在治疗2~4周后HFS分级下降1~2级，有1例患者出现皮肤过敏反应，但未见全身过敏反应。

5、中医中药

HFS是随着肿瘤临床治疗进展而出现的新问题，在传统典籍中并无相关记载。在临床实践中根据患者临床表现，辨证分析HFS病机为“气虚血瘀、寒凝络阻”，以“活血化瘀、温经通络”为法，中药外用治疗HFS具有止痛起效迅速、使用方便、无皮肤过敏反应的特点，并可显著改善患者的生活质量。

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