概述

脑血管疾病在成人中非常普遍，多和年龄、高血压、高脂血症、糖尿病和抽烟等血管性疾病危险因素相关。而在少数患者中，卒中却是由遗传性脑小血管病（small vasculardisease，SVD）引起，包括伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病（CADASIL），伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传脑动脉病（CARASIL），HTRA1杂合突变，胶原蛋白IVA1和IVA2缺陷，TREX-1相关性疾病以及遗传性脑淀粉样血管病等。对于一些家族性脑小血管病而言，其致病基因仍不明确。来自荷兰阿姆斯特丹自由大学的Bugiani等学者对2个家系进行了报道，总结了一类显性遗传、成年起病的脑小血管病——伴卒中和白质脑病的组织蛋白酶A相关性动脉病（Cathepsin A-related arteriopathy with strokes and leukoencephalopathy，CARASAL），结果近日发表在Neurology杂志上。CARASAL临床上表现为顽固性高血压、缺血和出血性卒中以及晚期认知功能减退三联征，有相对特征性的MRI和神经病理改变，基因检测提示 CTSA突变。

临床症状与实验室检查

多于30-50岁起病，首发症状有较大异质性，包括头痛、偏头痛、步态异常和脑卒中等。病史多提示血管疾病，如顽固性高血压、脑卒中和短暂性脑缺血发作等。另外多数患者诉有轻微的认知功能下降。此外，CARASAL患者中非神经系统主诉也较常见，包括口干伴吞咽困难、眼干和肌肉痉挛。体格检查常无殊。

实验室检查一般无明显异常，多用于排除其他疾病。Sanger测序提示NOTCH3、COL4A1、COL4A2、IV3、IV3、HTRA1等其他遗传性SVD相关基因无突变。

影像学表现

T2/FLARI序列上多表现为脑室旁和深部白质的信号改变，主要位于额顶叶，年轻患者病变呈局灶分布。多不累及颞叶白质和颞极。此外，基底节、丘脑、内囊、外囊和脑干（特别是脑桥和中脑红核）可见小的多灶性信号异常。年长者中病变多融合，分布更广泛。DWI上部分病灶可见弥散受限。另外，随着年纪的增长，脑梗死和脑微出血越显著。

病理学特征

在发现了这类临床表现、MRI具有一定特征性的疾病后，活检病理便是进一步明确的手段。3名患者行脑组织活检，大体可见轻度白质萎缩，另有白质、深部灰质、脑干及小脑内广泛散在分布的小梗死。镜下可见弥漫的白质病变，髓鞘苍白，轴索相对保留，部分髓鞘缺如，胶质增生，少突胶质细胞密度未见减少。脑血管存在严重且广泛的动脉粥样硬化，伴血管壁纤维化和中膜平滑肌细胞缺失。另外，对其中1名患者行全身活检，未发现见于遗传性血管性视网膜病、伴有视网膜病-肾病-卒中的遗传性内皮细胞病等的全身小血管病变。

致病机制

全基因组检测提示CARASAL患者中均存在两种CTSA基因突变，分别是c.973C.T, p.(Arg325Cys) 和c.544G.A, p.(Gly182Arg)。CTSA基因位于染色体20q13区域，编码的是组织蛋白酶A（cathepsin A，CathA）。而CathA是一种羧肽酶，与两种溶酶体酶（半乳糖苷酶和唾液酸苷酶）相关，起到溶酶体稳定作用。CTSA的纯合突变可导致半乳糖唾液酸贮积症（galactosialidosis），这是一种罕见的系统性溶酶体贮积症，在婴儿期就可致命。而CTSA突变导致CARASAL的致病机理目前尚不清楚，可能与溶酶体酶功能异常和内皮素-1（endothelin-1，ET-1）的失活相关。ET-1由CathA降解，在血管收缩和少突胶质细胞前体细胞（Oligodentricyte Progenitor Cells, OPC）的成熟中发挥重要作用。假说认为当CTSA突变，导致CathA活性降低，因此ET-1增多导致血管收缩和脑组织缺氧，从而导致广泛的白质病变和顽固性高血压。

总结

CARASAL是一种罕见的遗传性脑小血管病，因此对于成年起病、有家族史且影像学上存在广泛白质脑病的SVD患者，需先排除NOTCH3，HTRA1和COL4A1/A2突变，并考虑到CARASAL的可能，通过CTSA基因检测有助于确诊。

图1：患者F2-2（39岁）（A-D），F1-IV6（46岁）（E-H），F1-III1（67岁）（I-L）和F1-III5（69岁）（M）的轴位MRI图像FLAIR序列；患者F1-III4（73岁）（N）的MRI图像T1序列；患者F1-IV8（53岁）（O）的MRI图像DWI序列；患者F1-III2（P）的MRI图像GRE序列。头颅MRI显示多灶或融合的白质异常，主要分布于额顶叶深部和脑室旁白质（B-D，F-H，J-L），基底节、丘脑、内囊和外囊（C，G，K）。即使年龄小，脑桥也可显示多灶的T2高信号病变（A和E）。白质病变在年长患者中更广泛（比较图A-H和I-L）。患者F1-III5有一个位于右侧额顶叶的大梗死灶（M）。脑室旁白质可见小的囊性梗死灶（N）。有些梗死灶尚处于急性期，DWI高信号（O）且ADC低信号（图未显示）。基底核和丘脑可见微出血和小的出血灶（P）

图2：患者F1-III2右侧半球的前海马层面用被用来显示髓鞘的Klüver染色（蓝色）和PAS（紫色）处理，可见广泛的白质苍白，延展至内囊、外囊，偶可累及U形纤维。侧脑室轻微扩大，提示轻度的白质萎缩。皮质和海马不累及（A）。白质缺血灶（B，患者F1-III1） 表现为血管周围组织扩大、稀疏，伴泡沫样巨噬细胞（H&E）。沿侧脑室分布的小动脉表现为不均匀的血管壁纤维增生伴官腔硬化（C，H&E，患者F1-III2）。类似表现还可见于皮质下（D，EVG，患者F1-IV8），深部半球白质（E，PAS，患者F1-III2），纹状体白质纤维束（D，PAS，患者F1-III1）和脑桥（G，Gomori三色染色，患者IV8）。注意还有血管弹性纤维确实（G，Gomori三色染色），PAS阳性物质缺失（E和F，PAS）以及不均匀的小动脉关闭纤维素样增厚（G，Gomori三色染色）。稍大的小动脉的滋养血管（箭头）可被完全堵塞（H，Gomori三色染色， 患者F1-III2）。SMA染色（I，患者F1-IV8）可显示血管平滑肌细胞完全退化。散发的小血管病中（J和K），小动脉提示对称的血管壁增厚，伴向心性胞外基质沉积（J，PAS）和血管平滑肌细胞的较轻的退化（K，SMA）。标尺：（B-C）200μm；（D-K）100μm；EVG=elastic van Gieson；H&E=hematoxylin & eosin；PAS=periodic acid-Schiff；SMA=smooth muscle actin