55岁男性,表现为焦虑,头痛和上肢抽动。6月前小肠活检提示抗组织转谷氨酰胺酶抗体阳性确诊为乳糜泻。无其他既往史。患者未服用任何药物,也无毒品滥用。其女儿也有乳糜泻病史,但无神经系统症状。患者头颅MRI和脑电图正常,开始口服抗癫痫药物。2月后,患者焦虑加重,出现震颤,共济失调,意识模糊和局灶性癫痫发作继发全面发作。查体,患者易激惹,静止时有震颤。意识模糊,可遵部分指令。眼球活动充分,未及眼震。反射正常,巴氏征阴性。指鼻试验不准,宽基步态。感觉完好。患者症状渐恶化,出现强直-阵挛发作,转入重症监护室。复查头颅MRI提示弥漫白质病变。
(图:A:起病3月后复查的头颅MRI,T2WI提示额顶叶弥漫对称白质异常信号;B-C:FLAIR可见双侧丘脑内侧和后部高信号[箭];D:半卵圆中心空泡样改变[Luxol-Fast蓝染色];E:伴有星形胶质细胞增生[神经丝染色];F:丘脑空泡样改变[HE])
诊治经过
行脑活检提示轻度非特异性改变。患者逐渐好转,口服抗癫痫药无癫痫发作,予出院。1月后,患者再次出现一般情况下降,意识模糊加重,易激惹。发展为难治性癫痫,硫喷妥钠和多种抗癫痫药无效。进一步完善检查排除了感染,遗传,副肿瘤,代谢或中毒等原因。患者接受免疫治疗,包括糖皮质激素和免疫球蛋白,但临床改善不明显。患者后出现败血症,于起病6月后去世。
起初的头颅MRI正常。3月后复查提示弥漫非强化脑白质异常信号(图A)。注意到双侧丘脑后部高信号,需考虑到变异型克雅病(vCJD)的可能(图B-C)。脑脊液(CSF)细胞数正常,蛋白升高达2437(200-400)mg/L。寡克隆带阴性。血液学及生化检测无殊,包括甲状腺抗体在内的自身抗体筛查阴性。维生素B12,叶酸,铜代谢,血氨,乳酸,丙酮酸,血和尿液毒物筛查,尿有机酸,极长链脂肪酸,芳香基硫酸酯酶A,卟啉病筛查,血和脑脊液抗神经元以及抗电压门控钾通道抗体等均正常。HIV,单纯疱疹病毒,JC病毒,梅毒,伯氏疏螺旋体血清学和脑脊液培养阴性,14-3-3蛋白亦正常。脑电图最初记录到弥漫慢波,随后出现持续性棘慢波发放,符合全面性癫痫持续状态,接着进入爆发抑制。
患者尸检脑皮质和海马正常。皮质下白质明显异常,额叶和顶叶部位可见广泛的空泡样改变(图D)。可观察到伴随的星形胶质细胞增生,无非典型细胞或包涵体(图E)。丘脑可见严重空泡样改变伴重度星形胶质细胞增生(图F)。小脑齿状核亦有受累。脑干和小脑正常。未见炎症和斑块形成。朊蛋白免疫组化和免疫印迹阴性排除了vCJD。小肠组织学提示部分绒毛萎缩符合乳糜泻表现。
最终诊断
乳糜泻相关的神经系统并发症
讨论
乳糜泻患者可出现一些神经系统症状,如癫痫,肌阵挛,共济失调,脊髓病和周围神经病。白质病变可出现但罕见,且其病理学改变鲜为人知。有尸检研究发现一些组织学异常,包括小脑浦肯野细胞缺失,后索和侧索海绵状脱髓鞘。本例患者病理提示丘脑和皮质下白质广泛的空泡样改变,呈海绵状外观。
其他导致空泡样白质脑病的原因需要鉴别,如vCJD,HIV感染以及戊二酸血症,但都无相关依据。中毒和毒品滥用也可引起类似改变,但通过一系列筛查也被排除。基于上述原因,我们认为该患者的白质病变应与乳糜泻相关。
疾病后期出现的影像学表现促使我们考虑vCJD的可能。“丘脑枕征”是vCJD较为特征性的MRI改变。但双侧丘脑高信号也可以见于其他疾病。本例患者进行性加重>6月,早期出现精神症状(焦虑),共济失调,肌阵挛和痴呆。EEG未见散发性CJD典型的周期性尖-慢复合波,MRI提示双侧丘脑枕高信号。尽管患者的临床表现不典型,但在神经病理学检查前不能除外vCJD的可能。
乳糜泻神经系统并发症的发病机制尚不清楚。有推测饮食和免疫介导可能参与其中,但尚缺乏确切的证据。有趣的是,先前报道称类似白质病变患者脑脊液中甘氨酸升高。肠道吸收不良可引起氨基酸代谢紊乱,理论上,可导致白质氨基酸水平改变,产生毒性。本例患者很遗憾无法进行甘氨酸检测。
乳糜泻相关的神经系统并发症谱系还在不断扩大。在碰到不明原因的白质脑病以及影像学上出现“丘脑枕”时,需将乳糜泻作为其中一个鉴别诊断。