前言：我们神经科的许多自身免疫病都需要免疫抑制剂的治疗，激素在疾病急性期起着“化腐朽为神奇的功效”治疗，但是激素既不能长期使用，也不能预防复发，因此就需要选择其它的免疫抑制剂作为后续治疗，如上次讲到的环磷酰胺，还有硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司（FK506）、霉酚酸酯、雷帕霉素、米托蒽醌等等。由于硫唑嘌呤为口服制剂，应用方便，且价格便宜，容易获取，故使用较为普遍，如在视神经脊髓炎、重症肌无力等疾病的缓解期预防性治疗中都作为最常选用的药物之一，用药的目的在预防疾病复发的同时，减少激素的使用，最大程度上减少激素所带来的副作用。

那下面，我们先来了解一下今天的主角：硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA），又称依木兰（Imuran）。20世纪40年代，由Eliton和Hitchings，用于白血病的治疗。1963年，Starzl将AZA与激素结合，成为经典的肾移植免疫抑制方案。以后普遍用于风湿免疫疾病的治疗手段。

AZA作用机制：AZA可通过口服，肠道吸收，体内代谢为6-巯基嘌呤后发挥免疫抑制作用，AZA系嘌呤类似物，故其可以竞争性抑制嘌呤生物合成而抑制DNA、RNA以及蛋白合成，抑制淋巴细胞增殖反应。

体外研究发现，它可抑制T、B细胞表面受体的。表达（CD2），阻断丝裂原诱导的反应以及抗体反应，主要作用于处于增殖阶段的T、B细胞，故能抑制细胞免疫和体液免疫反应，T细胞的细胞免疫抑制较明显，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。AZA抑制抗原和丝裂原诱导的体外T细胞增殖反应其程度弱于CTX，其具有轻度抗炎效应。

据回顾性研究提示，AZA用于一线或二线治疗时，70-90%的病人可获改善。

AZA的副作用及应对措施

1. 掉头发 比较常见。

应对措施：减药后会改善。停药后会再长出来的。还可以选择使用假发。

2. 对生殖系统的影响 AZA有致畸作用，孕妇禁用。

应对措施：发生副反应的时候应该停止使用。AZA的致畸作用在停止服用后4个月后会消失。AZA对生殖系统的损害不是永久性的，4停药个月以后基本不会影响了。

3. 白细胞减少和肝功能损害白细胞减少和肝功能损害是最重要的副反应，应该定期监测，最初8周最好每周检测一次，6个月内每月检查一次，以后每2-3月检查一次。如果肝功能和白细胞有严重问题，需要停药的。

应对措施：可以服用叶酸来控制的。

4. 继发肿瘤 长期服用可能轻微增加患淋巴瘤的风险（也可能是其它的癌症）,一般神经科用本药在2年左右的时间，相对风险不高。

应对措施：一旦发现肿瘤，需要及时的专科处理。

5. 粘膜溃疡 粘膜溃疡较常见而又容易疏忽的，所有的粘膜都有发生溃疡的可能。

应对措施：可预防性长期使用维生素B2，如果已经出现了溃疡就要用复合维生素B治疗，复合B不推荐长期作用，症状后尽早改用维生素B2。

6. 感染 患者由于免疫力下降，可出现多系统的感染，最多的感染是尿路感染和霉菌感染，最严重的是肺炎。

应对措施：严密观察患者生命体征及是否有咳嗽咯痰等症状，一旦出现症状，则及时查血常规、胸片或肺CT等检查，定期复查尿常规，如果发生感染，则尽早需要抗感染治疗，预防性使用抗生素是没有推荐的。

其它还有发热，恶心，呕吐，缺少食欲或腹痛等等，如果出现，必须严密观察，必要时需要停用。

AZA也有这么多副作用，还能用吗？

同样的，不要担心，只要是规范用药，大部分患者（70%）服用AZA时未出现上述任何副作用。但需要注意的是，与CTX一样，在用药前，一定要做好全面的免疫系统评估，排除免疫缺陷性疾病，并筛查其它感染性疾病，如肝炎标志物，一旦患者乙肝抗原阳性，需要检测HBV-DNA，必要时需要加用抗病毒治疗，结核的T-SPOT检测等等。只要全面评估患者的病情，是相对比较安全的。

硫唑嘌呤服用注意事项:

1. 巯基嘌呤甲基转移酶 (TPMT)与AZA的代谢密切相关，它的缺乏是部分患者服用硫唑嘌呤后出现严重副作用的原因。研究显示，10%的中国人编码TPMT的基因异常，也就是说这类患者不能正常代谢AZA，若使用常规剂量，可出现严重不良反应。因此，在提倡精准医学的今天，对于有条件的患者，用药前最好行血TPMT水平或TPMT基因型检测，若异常，AZA应减量或换用其他药物。

2. 开始的服用剂量一般为50mg，治疗一个星期后需要化验血常规、肝功能，如果正常，就可以加量至50mg Bid，对大多数的患者，在以后的2年之内需要维持这个剂量。21天是一个非常重要的副作用出现的日期，所以使用21天以后一定要检查血常规和肝功能。以后每3个月检查一次。

3. AZA可能与别嘌呤醇、甲氧苄氨嘧啶和复方新诺明等相互作用。服用AZA时，特别禁用血管紧张素转化酶（ACE) 抑制剂，二者合用可加重降低白细胞的副作用。

4. 通常AZA治疗3-6个月后就可以显现疗效，一般服用需要达2年，如果病情稳定，可开始减量，具体什么时候开始减AZA没有一个固定的时间，要看病人的病情来决定的，减量也需要逐渐减。

重要的事说三遍：用药前，全面评估患者的病情及免疫功能，按原则用药!!!

结语：AZA就像小说中的“了悟禅师”，禅道为：天天这样用功，时时这样用功，也不紧，也不慢，久而久之，功夫就相应了。正所谓“泥佛不渡水，金佛不渡炉，木佛不渡火，真佛内里坐”。

参考资料：《药理学》、《病理生理学》，图片来源于网络。

欢迎关注微信公众账号“赵桂宪大夫（cactus20150101）”，了解更多精彩内容