Research advances of antiviral treatment for hepatitis B, C virus in patients at home and abroad
Tang Bao-zhang.Department of Infectious Diseases, the First Affiliated Hospital,Kunming Medical University,Kunming 650032,China
一、概况
我国是一个肝病(包括肝炎、肝硬化和肝癌等)大国，肝病的病因主要是乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)，尤其是前者。我国的肝硬化和肝癌也主要是由乙型肝炎(乙肝)、丙型肝炎(丙肝)发展而来。不象欧美国家的肝病，病因主要是酒精。
现在对乙肝、丙肝，已经不可怕了。因为过去只用护肝降酶的药物治疗，疗效不满意。没有针对病因、病毒的药物，而病毒又是主要的致病因子。现在通过国内外生物工程学家、药物学家和临床医学家等科学家们的共同努力，近30多年来，已有许多重大的突破性进展，研究出了许多有效的抗病毒药物。临床应用已治疗数百万病人，已积累了很丰富的成功经验。
二、国内外乙型肝炎抗病毒治疗有效
骆抗先认为，我国的绝大多数乙肝病毒携带者，经过漫长的过程，能自行清除病毒。约20%HBV携带者变为慢性乙肝，抗病毒治疗有效，绝大多数结局良好。不同意西方许多学者终生感染的观点(1)(。王贵强指出：HBeAg血清学转换，无论是自发的，还是治疗后发生，若能保持血清学转换的持续状态，长期随访可获得较高的HBsAg消失率。台湾学者对1965例HBeAg(—)，抗-HBe(+)及HBV-DNA(—)的病人，随访25年发现HBsAg消失率达45%。提示出现持续HBeAg血清学转换，可停药观察，不一定治疗到HBsAg消失和血清学转换((2)(。在24届亚太肝病学会年会上，有认为中国台湾在全球对肝病研究处于领先地位。
过去西方学者认为中国患者的乙肝抗病毒治疗效果差，后来通过国内、台湾、香港学者的许多研究报告证明中国乙肝患者的抗病毒治疗同样有效。国内外慢性乙肝及其HBV相关性肝病的抗病毒治疗，与30多年前的护肝降酶药物治疗效果比较，疗效显著提高，尤其我国获益尤为明显，因为中国患者群体数量大。
三、乙肝抗病毒治疗的发展历史
乙肝治疗药物包括：干扰素和口服核苷(酸)类似物，可以单药治疗，也可联合用药。干扰素有普通干扰素和长效干扰素。核苷(酸)类似物有，拉米夫定(LAM)、阿德福韦(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LdT)和替诺福韦(TDF)。
乙肝抗病毒治疗的历史：1981年证实糖皮质激素治疗乙型肝炎有害。目前抗HBV药物主要是干扰素和核苷(酸)类似物这两大类。1981年批准普通干扰素α，2004年批准聚乙二醇干扰素α(PEG-IFN-α)。核苷(酸)类似物分别于1998年、2002年、2005年、2006年和2008年批准拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦(3)(。新近Lee等研究报告替诺福韦可以安全有效地应用于慢性乙肝多重耐药患者的挽救治疗(4)(，现已进入中国市场。妊娠期间慢性乙肝患者可以应用妊娠 B级药物(LdT或TDFT)或LAM(5)()。
2015年中国《新版慢性乙型肝炎防治指南(简称新版指南)》指出：ETV和TDF这两药研究表明高的病毒学应答率，因为它们具有高耐药基因屏障，耐药率低，ETV治疗5年的累积耐药发生率仅为1.2%，故目前列为首选药物(5)(。
这两类药物证明可以有效阻止乙肝的病情发展，甚至有些病人治愈。特别是从核苷(酸)类似物问世以来，国内外有不少报告，LAM开始就成功救治了许多各型(急性、亚急性和慢性)肝功能衰竭(原称为重型肝炎)的患者。随着ETV和TDF的出现，能更快的抑制HBV复制，进一步提高了肝衰竭患者的抢救存活率。
当然，慢性乙肝发展为肝硬化、肝癌虽只是少数，但也应该早期治疗。因为不治疗，可以发展。早期治疗，效果好。大多数早期肝硬化、小肝癌患者无明显症状，主要是通过影像学检查发现。若早期发现，还有较好的治疗方法，早期治疗效果好，因此定期作B超检查很重要。
2015年中国《新版指南》，肝硬化按五期分类，1期：无静脉曲张;2期：有静脉曲张;3期：有腹水;4期：有出血;5期：脓毒血症。推荐晚期/失代偿肝硬化选用ETV或TDF治疗，禁用干扰素，需要长期用药，不能随意停药，但这两药价格较贵。2009年美国肝脏病学会《慢性乙型肝炎临床指南》推荐终生口服抗病毒药物。
四、国内外丙型肝炎特点及抗病毒治疗进展
窦晓光指出我国的慢性丙肝抗病毒治疗大部分可以治愈，标准疗法的治愈率为80%以上。中国的丙肝比欧美国家的疗效好这与东西方人群体内的IL-28B(内源性新型干扰素，IFN-λ3,为Ⅲ型干扰素)基因型多态性的不同有关，东亚人群的基因型C/C型比例高于欧美裔人群，对干扰素的应答较好。
丙肝的抗病毒治疗：由于欧美、日本的病毒性肝炎主要是丙型肝炎，因此，他们投入的研究资金多，进展较快。
丙肝治疗药物包括：标准方案为，长效干扰素+利巴韦林。2015年中国《新版丙型肝炎防治指南》介绍了多种新的直接抗病毒(DAA)药物，可以缩短疗程，提高耐受性和持续病毒学应答(SVR)率，而且不受IL-28B基因型的影响，但国内还没上市。特拉匹韦、博赛匹韦两药因为有明显的不良反应，已少用。在欧美国家，多种新的抗HCV药物sofosbuvir等已经上市，这些口服的DAA药物，可用复合制剂或联合其他疗法。2014年10月10日美国FDA已批准抗HCV的两药合剂(ledipasvir与sofosbuvir)治疗基因1型HCV慢性丙肝，这是第一个无干扰素和利巴韦林的全口服药。这些新药均可应用于治疗合并肝硬化的慢性丙肝患者，但价格昂贵。
目前在欧美及部分亚太国家批准上市的多种新的DAA药物如下(6)：
(1)NS3/4A蛋白酶抑制剂 西米普韦(simeprevir)
(2)NS3/4A蛋白酶抑制剂 阿舒瑞韦(asunaprevir)
(3)NS5A抑制剂 达卡他韦(daclatasvir)
(4)NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂 sofosbuvir
(5)NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂/ NS5A抑制剂
索非布韦(sofosbuvir)/雷迪帕韦(ledipasvir)复合片剂
(6)NS3/4A蛋白酶抑制剂/NS5A抑制剂/CYP3A4强力抑制剂
帕利瑞韦(paritaprevir)/翁比他韦(ombitasvir)/利托纳韦(ritonavir) 复合单片药
(7) NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂 达沙布韦(dasabuvir)
剂量及用法见附表(6)：
附表 丙型肝炎DAA药物的剂量及用法
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药物名称 剂量 用法
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(1)西米普韦 150mg/胶囊 1粒，1次/日(早上服用)
(2)阿舒瑞韦 100mg/胶囊 1粒，2次/日(早晚服用)
(3)达卡他韦 30mg,60mg/片 1片，1次/日(早上服用)
(4)索非布韦 400mg/片 1片，1次/日(早上服用)
(5)索非布韦/雷迪帕韦复合片剂 400mg/90mg 1片，1次/日(早上服用)
(6)帕利瑞韦/翁比他韦/利托纳韦复合单片药 75mg/12.5mg/50mg 2片，1次/日(早上服用)
(7)达沙布韦 250mg/片 1片，2次/日(早晚服用)
注：标准疗程为12周，个体化治疗，具体根据病人的HCV基因型，有无肝硬化等病情，选择不同的组合及疗程。
随着这些新型DAA药物在欧美或日本上市，丙型肝炎治愈率已经接近100%，且耐受性、安全性均很好。目前，暂未有关于DAA药物绝对禁忌证的报道。对肾功能的影响暂未确定，严重肾功能受损者慎用。是否适宜儿童应用尚未确定。
Craxi.报告 预计至2016~2017年，将会有更多的DAA药物组合进入临床，每日1粒药丸方案、无利巴韦林，可覆盖全基因型，4~8周的极短疗程，并且适用于疾病的所有阶段(7)。
Schinazi ，在抗病毒核苷类似药物研究方法做出了贡献。他回顾了丙型肝炎治疗发展，提到仅用了25年时间，基因1型HCV感染者(难治型患者)的治愈率从0达到了100%，这一进步令人惊叹。他还指出，在未来，“难治性丙型肝炎”的概念将不复存在。在2015年以后，理想的抗HCV联合方案将是3种不同靶点DAA药物的联合，而且3 种药物的价格应等同于目前1种药物的价格。最理想的复方制剂可以覆盖所有基因型，耐药基因屏障高。在细胞内半衰期长，强效，对线粒体无毒性，无致突变，无致畸作用。另外Schinazi 还介绍了一种长效纳米包装的抗HCV药物，这种新药有可能实现只需每2个月服用一次(8)。
五、乙型、丙型肝炎的抗病毒药物对人类作出的巨大贡献
大量的国内外研究结果证明，乙型、丙型肝炎的抗病毒治疗有效阻止了病情发展，治好和治愈了病人，提高了病人的生活质量和延长了病人的寿命，同时还减少了肝硬化、肝癌、肝衰竭等晚期肝病的发生。从作者做住院医生开始，到最近30余年来的临床所见，真切地感受到，在我国乙肝治疗领域中的巨大进步，整个局面发生了根本性的变化。过去最棘手的慢性活动性肝炎，现在称为的中、重度慢性肝炎，是最好的抗病毒治疗的适应症/对象，而且疗效佳，有效阻止了慢性乙肝病人发展为肝硬化、肝衰竭和肝癌等晚期肝病患者。与30多年前比较，这个领域是一个全新的面貌，令人欣慰，显著提高了临床治愈率，大大降低了病死率。侯金林指出长期抗病毒治疗慢性乙肝可以把肝癌的发生率减少50%。
2015年中国《新版指南)》推荐乙型肝炎导致的肝功能衰竭，应尽早应用核苷(酸)类似物治疗，建议选择ETV或TDF，将会明显提高抢救的存活率。
现在慢性丙型肝炎已成为了可以治愈的疾病，谱写出了最美的医学篇章。抗病毒治疗在慢性乙型肝炎和丙型肝炎中获得的巨大成就，是肝病治疗里程碑的重大历史事件，将载入人类战胜疾病的史册。
前景令人鼓舞，已看到了根治慢性乙肝的曙光!王福生、高嘉宏等指出干扰素或LTβR/TLR-7激动剂等研究提示，可特异性清除肝细胞核中cccDNA病毒库，而不损伤肝细胞。2015年美国肝病年会介绍了一些“乙型肝炎新治疗和新靶点个”其中进展最快的是RNA干扰技术。Wooddell等报告他们应用ARC-520治疗HBV感染的黑猩猩，ARC-520是以全部cccDNA的转录为靶点的RNA干扰性药物。研究结果表明，可使肝脏总HBV-DNA和cccDNA水平，同时也使HBV-RNA和抗原减少(9)。另外，中国鲁凤民课题组利用一种新型基因组编辑工具CRISPR/Cas9系统有效破坏了HBV表达模板，可以有效抑制HBsAg和/或HBeAg生成，破坏cccDNA储存库，它可能成为根除cccDNA的一种有效手段(10)。
六、严防虚假广告欺骗，规范乙型、丙型肝炎治疗
这些药物给广大肝病患者带来了真正的福音，但决不是泛滥成灾的虚假广告宣传的那些假药和那些五花八门，胡编乱造，充满奇谈怪论，忽悠病人的虚假治疗方法。净化肝病的医药市场，与伪科学作斗争也是我们医务工作者义不容辞的责任。要告诫病人：看病要找专业医生，不要被虚假广告欺骗，否则会造成健康受损、经济损失和延误治疗的严重后果，有些假药不但没有治疗作用，还有肝毒性，损伤肝脏，甚至导致死亡。这些沉痛的教训，在我们的临床工作中，屡见不鲜。
目前，上述研究成果，主要局限在感染病学界、肝病学界医生比较了解、熟悉，广泛应用，远远不能满足中国广大肝病患者——这一巨大群体的社会需求，来充分享受这些宝贵成果。我们应积极做些普及和培训工作，让这些正能量充分释放出来，使广大肝病患者也知道些基本知识，与医生合作，规范治疗，学会正确的系统保健，不再会病急乱投医。
参考文献
1、骆抗先，编著.乙型肝炎基础和临床[M].第3版.北京：人民卫生出版社，2006.422-436.
2、王贵强.HBeAg血清学转换仍具有重要意义[N].中国医学论坛报，2009年8月20日.D1
3、Christian Trepo. A Brief History of Hepatitis Milestones[N]. Hepatology digest, 2014,84,12. Christian Trepo. 肝炎里程碑简史[N]，国际肝病，2014年84期第12版
4、Lee等. 慢性乙肝多重耐药患者的挽救治疗[N]. 国际肝病，2014年第90期3版
5、中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)[J].中华肝脏病杂志，2015，23：888-905.
6、中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.丙型肝炎防治指南(2015更新版)[J].中华肝脏病杂志，2015，23：906-923.
7、Antonio Craxi.丙型肝炎治疗的现状和展望[N]. 国际肝病，2015年第95期第12版
8、Raymond Schinazi.蛋白质、聚合酶和NS5A抑制剂：哪类药物将组成成功的联合治疗[N].国际肝病，2014年第84期15版，2015年第95期第13、14版
9、Wooddel等.RNA干扰药物ARC-520在动物模型中可有效降低cccDNA水平[N].国际肝病(特刊)，2015年第102期，第4版
10、鲁凤民等.CRISPR/Cas9系统及RNA干扰方法可促使 cccDNA清除[N]..国际肝病(特刊).2015年第102期第4版
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