许多研究都表明倒班工作会增加患癌症的风险。近日，来自麻省理工大学(MIT)的生物学家找到了可能解释这种风险的新机制。该研究发表于7月28日的CELL Metabolism上。
在人类和其他生物中，由光信号掌管的生物钟系统通过影响细胞活性如代谢、分化来调控人体的生理节律。在该研究中，MIT小组发现两个控制 生物节律的钟基因Bmal1和Per2还有肿瘤抑制的功能。不论是敲除钟基因，还是破坏光暗周期，都会失去对肿瘤的抑制作用，并使肿瘤细胞更具侵略性。
“用哪种方法破坏生物钟并不重要，只要节律紊乱，就会促使肿瘤发生，”MIT科赫综合癌症研究所的前博士后，本文的第一作者Thales Papagiannakopoulos说。
由倒时差引起的生物节律紊乱将加速肺癌发生
哺乳动物昼夜节律最主要的起搏器位于下丘脑前部的视交叉上核(SCN)，视上核受到光暗周期的影响从而发出信号调控机体的生理活动。生物节律的产生及维持是一系列与生物钟相关的基因表达的结果，这些钟基因包括：Bmal，Clock，Per，Cry等。其中Bmal-Clock形成的异二聚体与Per和Cry上的E-box元件结合，启动这些基因的转录，逐渐增多的Per和Cry蛋白质将抑制异二聚体的作用。从而形成一个约为24h的振荡周期。因此，当光暗周期遭到破坏，振荡环路也将消失。
Papagiannakopoulos说“细胞需要光作为引子，光就像这个生物钟的重置键一样，没有这个引子，你体内所有的细胞都将失去正常节律。”
Papagiannakopoulos和他的同事着手寻找癌症和钟基因之间可能的关联，他们利用基因工程小鼠建立了非小细胞肺癌模型。然后将小鼠置于两种不同的光暗周期之中。一组生活在正常的光暗周期即12h白天，12h黑夜。而另一组小鼠模拟“倒时差”的情形：每2到3天，它们就被置于额外的8小时光照环境中。这个模型类似人类倒班工作或者因坐飞机倒时差而引起的生物钟紊乱。
与生活在正常光暗周期下的小鼠相比，那些倒时差的小鼠肿瘤长得更快，而且更具有侵略性。
敲除钟基因Bmal1和Per2加速肺癌发生
在接下来的一系列实验中，研究人员将小鼠置于正常的光暗周期下，但是敲除它们的生物钟基因Bmal1和Per2。和那些倒时差的小鼠一样，它们的肿瘤也生长更快。
Papagiannakopoulo说，如果破坏机体的钟基因，那么即使接收到正常光信号，也没有作用。
节律突变肿瘤的细胞增殖及c-myc水平增加
Bmal1和Per2可以调控一个促进癌症的蛋白——c-myc，因此，当它们遭到破坏，c-myc将出现积累，刺激细胞代谢和增殖。c-myc可促进细胞产生更多的代谢物、营养盐、以及新细胞形成所需的物质，它对细胞增殖能力至关重要。
该研究小组也分析了同一病人的肺癌和正常肺组织样本，发现肺癌组织中的Bmal1，Per2等钟基因的表达明显较低，并且，在更为严重的肿瘤细胞中，这些钟基因的水平会更低。
该研究为癌症与生物节律紊乱提供了一个十分重要的联系。Papagiannakopoulos现在正在研究与生物钟紊乱，比如 Bmal1、Per2丢失相关的癌细胞是否有可以被用来作为潜在药物靶点的地方。此外，他还在计划研究生物钟紊乱怎样影响其他类型的癌症，比如胰腺癌。
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