肉毒毒素的前世今生

肉毒毒素是由肉毒梭菌所产生的神经毒素，是人类所知的最为致命的毒素之一。由于该细菌容易在处理不当的肉制品中生长，故肉毒毒素也曾被称为香肠毒素。而肉毒毒素中毒（botulism）这一术语就是来自拉丁语中的香肠一词（botulus）。

肉 毒毒素的历史非常悠久。早在公元800年时，拜占庭帝国皇帝Leo VI便为了减少食物中毒而禁止生产香肠。1793年，由于所生产的血肠受到污染，德国的Wildbad就出现过食物中毒的爆发。在拿破仑四处征战的时期， 战争使得食物生产的卫生标准下降，从而导致了食物中毒的大量出现。

1822 年，一名伟大的德国诗人医生Justinus Kerner发现了一种被他称为“香肠毒素”的脂肪酸物质，并大胆设想将其应用于临床。然而，这一设想最初显现出可行性的端倪还是在1895年。这一年， 比利时的Emile Pierre van Ermengem教授发现了肉毒毒素中毒的罪魁祸首——肉毒梭菌。这一细菌被成功分离出来则是1928年的事情了。

图1.肉毒梭菌真容（透射电镜照片）

历史的车轮转到了第二次世界大战。由于肉毒毒素毒性强，极易通过气溶胶传播，所以被用于制作生物武器。美国国立科学院和威斯康星大学就在迪特里克堡建立了实验室，并致力于肉毒毒素生物武器的研发。

1970年，由于《国际生物及毒素武器公约条约》的签订，迪特里克堡关闭了这些实验室。此后，一位即将出名的研发团队成员，EdwardSchantz回到了威斯康星大学。

图2. 肉毒毒素注射联合眼肌移位治疗慢性展神经麻痹

Alan BScott是一名眼科医师。早在1960年，他便有了通过直接注射小剂量肉毒毒素治疗斜视的想法。Alan与Edward一拍即合。两人一起用猴子进行了肉毒毒素的疗效研究。

1970年，Scott医生为推广肉毒毒素治疗而建立了Oculinum公司。经过不懈的努力，1978年美国食品与药品管理局终于授权Scott医生在人类志愿者身上进行试验。于是，肉毒毒素应用于临床的序幕被揭开了。

1987年，加拿大皮肤科医生AlastairCarruthers从一名患者的投诉中获得灵感，说服诊所的前台当了一次肉毒毒素额部注射的小白鼠。注射后，奇迹发生了，前台妹妹的皱纹消失了。

从此，肉毒毒素用于美容的大时代到来了！

图3. 最先将肉毒毒素用于除皱的Carruthers夫妇（看看人家这锃亮锃亮的脑门，呵呵。）

肉毒毒素临床应用大事年表

1989年：FDA准许A型肉毒毒素*用于治疗斜视、眼睑痉挛和半面痉挛

2000年：FDA准许A型肉毒毒素用于治疗颈部肌张力障碍

2002年：FDA准许A型肉毒毒素在≤65岁的人群中用于治疗中至重度眉间纹

2004年：FDA准许A型肉毒毒素用于治疗腋窝多汗症

2010年：FDA准许A型肉毒毒素用于治疗偏头痛

*肉毒毒素共有7种类型。目前应用于临床的主要为A型和B型。其中代表产品在美国有Botox、Vistabel、Dysport、Xeomin等，而在我国目前仅有Botox和衡力。各种肉毒毒素产品在剂量和适应证方面均不具有可比性，获得许可的时间也各不相同。

肉毒毒素的作用机理

A型肉毒毒素的化学式为C6760H10447N1743O2010S32，分子量为150kDa。其多肽链中包含一条50kDa的轻链和一条100kDa的重链。轻链和重链之间通过二硫键链接。在毒素被激活时，这个二硫键将被破坏。

图4. 肉毒毒素分子结构示意图

肉毒毒素的主要作用位点为胆碱能受体，可阻止乙酰胆碱的释放，进而导致广泛的肌肉瘫痪。

肉毒毒素首先会结合神经肌接头的突触前膜。随后，SNAP-25（乙酰胆碱从神经末梢的囊泡中释放所必须的一种蛋白质）将被降解。

因此，将肉毒毒素局部注射到肌肉中将导致肌肉发生化学去支配，从而导致肌肉瘫痪。当导致痉挛的肌肉瘫痪后，痉挛就消失了；当过度活跃的表情肌瘫痪后，肌肉活动所导致的皱纹就消失了；当咬肌瘫痪后，脸型也就显得瘦了。

局部肌肉的瘫痪具有剂量相关性，通常可持续3-6个月。此后，神经逐渐恢复对肌肉的支配能力，肌肉瘫痪的效果就逐渐消失了。

图5. 肉毒毒素作用示意图

关于肉毒毒素的来龙去脉和作用原理讲了这么多，下期小陈医生会开讲肉毒毒素在美容整形方面的各种应用以及大家最关心的问题：注射肉毒毒素到底是不是安全的呢？

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