导读 慢性淋巴细胞白血病(CLL)的高发病率，备受欧美血液学界的关注，愈来愈多研究者们开始向分子信号通道领域进军，试图从分子水平发现CLL更多秘密。其中B细胞受体(B-cell receptors，BCR)信号通道的研究卓有成效。

　　中国医生对白血病的认识，最早来自西方，其中慢性淋巴细胞白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia，简称CLL)是西方国家最常见的成人白血病，美国每年检出超过15000例，每年引起大约5000例癌症相关死亡。慢性淋巴细胞白血病的主要特征是成熟B淋巴细胞在骨髓、淋巴结、血液、脾脏、肝脏及其他器官聚集，大多数患者起病时没有症状，常因常规血检时偶然发现白细胞增多和淋巴细胞增多而被诊断。

　　慢性淋巴细胞白血病(CLL)的高发病率，备受欧美血液学界的关注，愈来愈多研究者们开始向分子信号通道领域进军，试图从分子水平发现CLL更多秘密。其中B细胞受体(B-cell receptors，BCR)信号通道的研究卓有成效。近期，学者发现BCR信号通道靶向药物之所以能使CLL患者产生积极应答，极大可能归功于其干扰破坏了CLL造血微环境，这预示了破坏CLL微环境炎症趋化因子或许会是未来研究的新切入点，而靶向药“依鲁替尼(Ibrutinib/Imbruvica)”成为了该研究领域的典型代表。

　　依鲁替尼——提高CLL 总体生存率的一线用药

　　依鲁替尼是一种小分子口服胶囊，先后于2013年11月13日和2014年2月12日被美国FDA批准为慢性淋巴细胞白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗药物。依鲁替尼是BTK(Bruton's tyrosine kinase 布鲁顿氏酪氨酸激酶)抑制剂，可与BTK活性位点上的半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合，不可逆地抑制BTK的活性，进而抑制BCR信号通路的激活，有效阻止肿瘤从B细胞迁移至适宜肿瘤生长的淋巴组织，减少B 细胞恶性增殖并诱导细胞的凋亡，从而发挥治疗CLL和MCL的作用。

　　依鲁替尼如何影响CLL微环境，抗击白血病细胞?

　　骨髓、淋巴结中CLL 细胞表现出BCR活化信号转录、NF-kB信号传导，增殖和活化等特征;但是在外周血中CLL细胞处于相对静止状态，且细胞凋亡速度较快。相较于正常B细胞，恶性B细胞——CLL细胞表现出强大的召集、选择免疫细胞成为“炎性营养物”供应者的能力，以加速CLL细胞增殖。这里包括分泌那些召集(如CCL3/4)、诱导(如HMGB1)源自单核细胞CD68+ NLC分化的因子。这一细胞群不仅可延长CLL细胞寿命和提高化学抗性，而且还可通过分泌CXCL12、CXCL13趋化因子诱导CLL趋化和激活。而依鲁替尼可致使部分CLL细胞凋亡;抑制BTK及其他相关激酶，尤其是TEC家族，如：T细胞表达的ITK，同时可抑制T细胞活化诱导因子分泌;参与抗肿瘤因子Th1的有效极化。

　　在一项II期研究中，研究人员使用依鲁替尼单药治疗80名先前接过受轻微治疗和疾病复发的CLL患者，他们年龄均≥65岁或存在TP53畸变。研究人员预先给予趋化因子和细胞因子，在使用依鲁替尼治疗的第一个24小时内，20例受试者中有13例患者体内40%趋化因子水平急剧下降，循环 CD3+、CD3+CD4+和CD3+CD8+ T细胞明显减少。除了T细胞的数量变化外，研究者还发现了依鲁替尼与降低T细胞活化、增殖和“假性衰竭”有关联，并可显著降低T细胞Th17因子，破坏直接接触CLL细胞的巨噬细胞——CD68+的增殖，减少来源于骨髓的CXCL13和向自体骨髓上清液迁移的CLL细胞。

　　研究结果表明，依鲁替尼这类BTK抑制剂不仅可影响细胞内通道，而且可重构支撑CLL细胞微环境的通路。目前科学家们已经研制出了第二代布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂“Acalabrutinib“，该药物可以通过永久性结合BTK来发挥作用，不仅对激酶种类无选择性，而且有更强劲的药物动力学优势。对于高风险CLL患者人群表现出非常高的长期治愈缓解率。根据发表于新英格兰医学杂志上的Acalabrutinib I/II期临床试验结果显示，CLL患者用药应答率达到了95%，有望成为继依鲁替尼之后治疗CLL的又一重磅新药!目前该药已经在欧洲连续收获了三个孤儿药适应症，分别针对慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和淋巴浆细胞性淋巴瘤。

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