脊柱是肿瘤骨转移的最常见发生部位，其中胸腰椎占70%，常引起疼痛、骨折、神经损害等，严重影响患者生存质量(quality of life，QOL)。
对于脊柱转移瘤，多次分割体外照射放疗(ex?ternalbeam radiation therapy, EBRT)是目前应用最广泛、最成熟的治疗方法。然而，其局部控制率仅为77%，患者需多次往返，经济负担和时间成本增加，生活质量深受影响;而且54%的患者疼痛缓解仅能维持6个月，后多出现疼痛再发、肿瘤进展甚至神经功能恶化。立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)的局部控制率虽可达93%，却伴随着高达39%的椎体骨折风险，常需骨水泥强化椎体手术干预。经皮椎体成形术(percutaneous vertebroplasty，PVP)和经皮后凸成形术(percutaneous kyphoplasty，PKP)治疗椎体转移瘤疼痛缓解率很高，并可即刻稳定瘤椎，具有微创优势。另一项回顾性研究表明，将EBRT与椎体强化联合治疗脊柱转移瘤，可取得比单一手段更好的疗效。对需要行开放手术减压的脊柱转移瘤患者实施术中放疗(intraoperative radiotherapy，IORT)可增强放疗的组织靶向性，提高局部放射剂量，消除手术与放疗的时间间隔，明显减少局部复发。但是，既往的术中放疗设备移动性差，无脊柱专用装置，限制了其临床应用。
随着50 kV X射线发射器(XRS 4，Carl Zeiss Meditec AG，Oberkochen，德国)的发展，Intrabeam?术中放疗仪(Intrabeam，Carl Zeiss Surgical，Oberkochen，德国)是目前小型化、可移动性强的放疗设备。在开发出适形于经椎弓根穿刺的放疗施用器后，2010年文献首次报道其治疗脊椎转移瘤的初步疗效。迄今为止，关于Intrabeam?的文献报道仍很少，在国人脊柱转移瘤中的适用情况和疗效如何，需要进一步临床验证。
我院自2013年8月起开展微创穿刺Intra?beam?IORT联合椎体强化治疗胸腰椎转移瘤，现回顾分析其短期临床疗效和对患者生存质量的影响，探讨其临床应用价值，目的在于：(1)评价微创穿刺Intrabeam? IORT 联合椎体强化术治疗脊柱转移瘤的有效性；(2)探讨该治疗方法的安全性。
资料与方法
一、纳入及排除标准
纳入标准：(1)18岁以上成人;(2)能耐受麻醉和俯卧体位;(3)有恶性肿瘤病史和(或)影像学、病理学诊断为脊柱转移瘤，溶骨性或混合性破坏表现;(4)瘤椎椎体后壁侵犯程度低，为Bilsky ESCC硬膜外压迫分级0级至1b级(0级：肿瘤局限在椎体骨内，1a级：肿瘤侵入硬膜外但硬脊膜无受压变形, 1b级：肿瘤压迫硬脊膜但未挤邻脊髓);(5)累及椎体范围为T3~T12，L1~L5;(6)预期生存时间≥3个月。
排除标准：(1)无法耐受全身麻醉或手术患者;(2)凝血障碍患者;(3)随访期间MR、CT检查禁忌患者;(4)瘤椎椎体后壁侵犯程度高，为Bilsky ESCC硬膜外压迫分级1c级至3级(1c级：肿瘤压迫硬脊膜挤邻脊髓但脊髓无受压，2级：肿瘤压迫脊髓，受压脊髓周围脑脊液空间未完全消失，3级：肿瘤压迫脊髓，受压脊髓周围脑脊液空间消失);(5)恶性脊髓压迫症(Frankel分级低于E级);(6)脊柱严重不稳(SINS>12);(7)孕期、哺乳期妇女;(8)既往已行外放射治疗;(9)穿刺失败;(10)合并无法进行知情同意的精神疾病;(11)伴发其他导致生存期缩短、慢性疼痛的严重疾病;(12)恶液质，器官功能失代偿;(13)多原发癌。
二、一般资料
2013年8月至2015年5月间我科采用微创穿刺Intrabeam?IORT 联合骨水泥椎体强化术治疗32例胸腰椎转移瘤患者，共42个椎体。男13例，女19例;年龄28~70岁，平均47.9岁。肿瘤来源：乳腺癌15例、肺癌8例、肝癌3例、其他6例。单节段24例，双节段6例，三节段2例。
主要临床表现为胸腰背部局部疼痛(32/32，100%)，疼痛程度较剧烈(26/32，81.25%)、剧烈(6/32，18.75%)，夜间疼痛(27/32，84.38%)，影响夜间睡眠(27/32，84.38%)，起床活动时疼痛加重(13/32，40.63%)。
X线片、CT或(和)MR 检查均提示椎体有不同大小的转移灶、伴或不伴有程度不同的溶骨性骨破坏。X线片表现为骨破坏者9例(9/32，28.13%)，其余表现为X线片未见骨破坏仅MRI可见转移灶者。
三、手术方法
采用局部麻醉或全身麻醉，患者取俯卧位。首先采用“C”型臂或“O”型臂X线机透视定位，体表标记划线，经椎弓根穿刺逐步建立通道，抵达靶椎椎体，克式针引导下放置经特殊设计的金属空心套筒。套筒一直推进到椎体后部，再沿套筒内置入已经连接好主机的Intrabeam?针形放疗施用器，其内有与主机相连接的小型X射线发生器的治疗探头。“C”型臂或“O”型臂X线机正、侧位透视确认施用器位置，经放疗医生设计放疗范围和剂量，并与放疗物理师在工作站中确认后实施放疗。
术中放疗采用的Intrabeam?术中放疗仪利用10cm长、3.2cm外径的可移动球管内电子束，激发位于针形器尖端的金靶进而激发电磁辐射。理论上此电磁辐射在空间上具有各向同质性，即可认为是一个点放射源。脊椎IORT的常用剂量为距放射源5mm处表面8Gy的放疗剂量，放疗持续时间约4min。根据剂量学计算，估计在放疗针头的剂量约91Gy，而1 mm处剂量约为45Gy。因放疗剂量随着空间分布陡峭下降，在10mm外的周围组织，包括脊髓在内的重要组织其放疗剂量均足够小且安全;同时对于操作者也无辐射损害(图1，2)。
放疗完毕后撤出施用器和放疗仪。如需球囊扩张，则在此时进行扩张;如无需扩张，则调制骨水泥，通过导管注入靶椎，X线透视监视骨水泥的注入状况并终止手术。
记录IORT所增加的时间、放疗剂量、与手术操作相关并发症、骨水泥渗漏所致脊髓神经损伤、穿刺切口愈合情况以及放疗相关的并发症。
四、随访及疗效评价
术后每3个月门诊复查1次，进行体格检查和临床评价，常规摄正、侧位X线片和进行MR检查评价术后局部瘤椎情况。
采用视觉模拟疼痛评分(visual analogue scale，VAS)评价手术前后及随访期间的疼痛缓解情况。生活质量评价采用EORTC QLQ?BM22量表。
EORTC QLQ?BM22量表是由欧洲癌症研究与治疗组织(European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC)制定并用于评估骨转移瘤患者的生存质量，是目前国际上广泛应用的骨转移瘤生存质量评分量表。其简体中文版量表共包括4个版块22个问题(问题1~5为疼痛部位评估，问题6~8为疼痛程度评估，问题9~16为功能评估，问题17~22为社会心理评估)。所有问题分为4个等级：完全没有、轻微、较严重及很严重，分别设为1~4分，将各版块的问题得分相加即可得到该版块的评分，所有问题得分相加即为总分。
五、统计学方法
采用SPSS 13.0(SPSS公司，美国)统计软件包进行统计分析，数据均采用(?±s)表示;治疗前后及随访期间的VAS评分和EORTC QLQ?BM22量表各版块评分比较，均采用配对t检验;检验水准α值取0.05。
结果
一、手术及术中放疗情况
本组病例手术过程均顺利完成，手术时间为30~115 min，平均(51.19± 21.54)min;IORT 剂量(9.39±3.32)Gy;平均放疗时间每椎体为4min50s。共进行42个椎体骨水泥注射，平均每椎体注射骨水泥量(4.67±0.94)ml。
二、肿瘤转归
术中共放射治疗42个瘤椎，单节段24例、双节段6例、三节段2例。随访至2015年8月31日，术后随访平均11.2月(3~15个月)，随访期间肿瘤局部控制27个椎体、失访1例、死亡2例、靶椎复发进展2例(2椎)，瘤椎局部控制率为95.12%(39/41)。
三、临床评价结果
VAS评分显示，术后第3天患者局部疼痛由术前(5.46±2.37)分减轻为(2.92±0.92)分(表1)，术后3 个月直至末次随访均能维持术后的疼痛缓解效果。EORTC QLQ?BM22生活质量评价数据见表2，表明患者在疼痛部位、程度和功能方面较术前都获得明显改善，社会心理方面则变化不大。
四、影像学评价结果
随访期间影像学复查93.75%(30/32)的患者靶椎控制良好(图3，4);2例(6.25%)患者在术后6个月出现局部病灶进展，临床出现局部疼痛加重并需要止痛药物维持。
此2例分别为乳腺癌和肺癌各1例，肿瘤瘤体直径>2cm且有椎旁软组织肿块等因素与局部进展有关。1例乳腺癌T11转移患者原发肿瘤治疗有效，局部肿瘤进展未引起脊髓压迫症状，该例患者密切随访观察中;另1例肺癌患者局部进展接受外照射治疗。
五、并发症
随访期间患者死亡2例，死亡2例均为肝癌，患者术后3个月影像学未发现靶椎进展，术后6个月内死亡。死亡原因为肝癌进展及全身多处转移引起多器官功能衰竭。靶椎复发进展2例。围手术期未发生手术相关的脊髓神经损伤、切口感染、骨水泥渗漏导致瘫痪或肺栓塞等并发症。
随访期间未发现放射性脊髓神经损伤的临床表现。
讨论
一、椎体转移瘤Intrabeam? IORT的特点
传统的30Gy/10次、24 Gy/6次或8 Gy单次照射是EBRT治疗脊柱转移瘤的经典方案，但约有23%的靶椎出现进展。局部控制不佳与其放射剂量密切相关，但这种放疗方式的剂量明显受周围组织及器官的影响，尤其受限于脊髓较低的放射耐受性。手术联合放疗能够改善局部治疗的效果，回顾性研究表明，将EBRT与椎体强化联合治疗脊柱转移瘤，可取得比单纯EBRT或椎体强化更好的疼痛缓解率和更高的神经功能改善率，但是手术与体外放疗的时间顺序及间隔备受争议。在脊柱转移瘤需要开放手术减压的患者中实施IORT，86%(68例)的患者的神经功能至少改善Frankel分级1级，58例术前不能行走者，术后45例(78%)重获行走能力，局部复发率为2.5%。
以往的IORT多针对原发肿瘤切除后瘤床、残存灶等部位施行近距离单次大剂量照射。然而囿于脊椎的特殊解剖，在直线加速器小型化和脊椎专用装置问世前，无法实现微创手术联合IORT并最大限度保护脊髓的理想方案。2010年始见文献报道将Intrabeam?IORT尝试用于脊柱肿瘤。与传统的体外照射相比较，其采用低能光子束射线，在肿瘤局部达到更高剂量，衰减快速、陡峭，对脊髓的影响更小。在18例脊柱转移瘤患者PKP手术过程中增加单次高剂量低能X线术中放疗，耐受性很好，疼痛迅速缓解，93%的患者肿瘤没有进展，大幅节省放疗所需时间，提高患者生存质量。与此相似，本组中32例42个瘤椎接受了Intrabeam?IORT联合骨水泥椎体强化治疗，局部控制率达到95.12%，有效并持续缓解疼痛。我们采用EORTC QLQ?BM22量表评估患者生活质量，数据显示除在社会心理方面改变不大外，疼痛的部位和程度及功能方面均获得了明显改善。
通过本组病例，我们认为该术式不仅确实缓解疼痛，达到控制瘤椎进展，并明显改善患者的生活质量。对于无需手术减压固定的脊柱转移瘤，单纯IORT后因瘤椎会发生局部坏死，如不加以强化或固定，可进一步出现塌陷甚至压迫脊髓神经，此时联合PVP或PKP有很强的互补性，整合两者的优势，达到微创治疗，在局部靶向放疗提高局部控制基础上，骨水泥的填充即刻稳定术椎，实现手术与放疗的无缝衔接，减少肿瘤细胞在等待期的扩增风险或放疗后骨折的风险，进而缩短住院时间和费用，为肿瘤的局部控制提供多学科联合的治疗方案。
二、椎体转移瘤IORT的安全性
IORT应用于恶性肿瘤的治疗，其并发症与放疗剂量和器官、组织耐受性密切相关。据统计，既往的IORT严重并发症发生率约为10%~35%，包括切口愈合、神经病变等并发症。放射性神经损伤(radiation induce neuropathy)在脊柱肿瘤IORT中备受关注。脊髓或神经接受大剂量照射以后，可出现神经损伤，表现为疼痛、运动和感觉障碍。研究显示脊髓接受剂量<12.5Gy时，神经损伤的发生率约为5%;而>15Gy时，发生率增加到19%。
Intrabeam?IORT根据50 Kv射线的特性，经过测算穿刺点距离，在椎体边缘形成陡峭的剂量梯度，从而保证脊髓辐射低剂量。Kirkpatrick等未发现放射性脊髓损伤的病例。本组资料显示围手术期无手术及放射性相关的脊髓神经损伤、切口并发症、骨水泥渗漏导致瘫痪或肺栓塞等并发症。随访期间未发现放射性脊髓神经损伤，充分体现该技术的安全性。
IORT的安全性除与经皮椎体穿刺、骨水泥灌注的具体操作和放疗剂量相关外，把握适应证，选择合适的病例是保障手术安全、有效的第一关。脊柱转移瘤治疗手段多样，近年来在手术方面进展很大，对出现脊柱不稳定或恶性脊髓压迫综合征的患者，目前治疗态度和采用的外科技术更为积极，包括瘤椎部分切除减压内固定术和全脊椎整块切除术。但是，超过50%的患者常为脊椎多发转移或跳跃转移，局部姑息治疗仍为首选，与微创手术相结合的IORT具有优势。应用详尽的纳入和排除标准进行筛选合适病例时，我们强调评估患者预期生存时间，关注肿瘤占据的空间信息，尤其是瘤椎椎体后壁的侵犯程度，宜选择Bilsky ESCC硬膜外压迫分级0级至1b级的侵犯程度低者。除受益于成熟的经皮椎体强化技术外，本组病例未发生明显并发症即得益于此。
三、本研究的局限性和值得深入研究的临床应用问题
微创穿刺Intrabeam?IORT 联合骨水泥椎体强化治疗胸腰椎脊柱转移瘤，操作安全、简便，能有效控制肿瘤进展和缓解疼痛，并明显改善患者生活质量，近期疗效确切。
本研究的不足之处：(1)为单中心的回顾性分析，样本量不足以按肿瘤的病理性质进行分层，随访时间相对较短，中、长期疗效目前尚无法评价，有待进一步将其拓展为前瞻性多中心研究，与经典治疗方案的对比，如目前指南推荐的EBRT治疗，届时的研究结果则可为临床应用提供一级证据。(2)临床应用当中仍存在一些疑虑，如Intrabeam?术中放疗仪可治疗的最佳脊椎转移瘤的肿瘤体积是多大，目前尚不清楚;而对于一些形态各异的椎体转移瘤，除了当前常用的单点穿刺放疗模式，或可通过多点穿刺放疗的方式来适形和治疗;此外，IORT在再程放疗中能应用与否、价值如何?均需要进一步的实验和长期临床观察才能判别，并加以拓展。
版权声明：本网站所有内容，凡注明来源为“寻医问药网-医脉”，版权均归寻医问药网所有，欢迎转载，转载请注明作者和出处，否则将追究法律责任。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。
