近日，美国食品药品监督管理局（FDA）要求对含“二甲双胍”成分降糖药物的推荐意见进行修订，其适应症扩大至某些肾功能不全患者。当前说明书中，强烈建议二甲双胍禁用于那些肾功能异常的患者。FDA应邀回顾了多项涉及二甲双胍在轻中度肾功能受损患者中安全性的医学研究，并对二甲双胍药品说明书中肾功能检测方法进行改进，以确定患者能否接受二甲双胍治疗。
FDA总结道，通过对已发表的医学文献进行回顾，我们发现，二甲双胍能够被安全地用于轻度肾功能受损和部分中度肾功能受损患者。为此，FDA要求对二甲双胍药品说明书进行修订，以反映这条最新的安全性信息，并为轻中度肾功能受损患者使用二甲双胍提供具体的推荐意见。
同时，FDA也要求制药企业对二甲双胍药品说明书中推荐的肾功能检测方法进行改进，推荐从血肌酐浓度转变为肾小球滤过率估算方程（eGFR）。这是因为除血肌酐浓度以外，肾小球滤过率中还纳入了其他重要参数的参数，包括患者年龄、性别、种族和/或体重。
背景：目前，含“二甲双胍”成分的降糖药物只能通过处方获取，被作为饮食和运动的辅助治疗，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。如果未能得到有效的治疗，2型糖尿病患者有可能出现一系列健康问题，包括失明、神经和肾脏损伤和心脏病。市售含“二甲双胍”成分的降糖药物既包括单组份制剂，同时也有与其他药物组成的复方制剂。现有的药品说明书中，强烈反对二甲双胍用于肾功能异常患者，因为在这些患者中，二甲双胍治疗可能会导致血液中出现大量乳酸蓄积，进而增加乳酸酸中毒发生风险
建议：当给予肾功能受损患者处方含“二甲双胍”成分的降糖药物时，医务人员应遵循最新的推荐意见。如果对于服用二甲双胍治疗有任何疑问或担忧时，患者应及时与医务人员进行沟通。具体建议如下:
1.起始二甲双胍治疗前应检测患者的eGFR。
2. 患者eGFR＜30mL/min/1.73m2时，禁用二甲双胍。
3.患者eGFR位于30-45mL/min/1.73m2时，不推荐使用二甲双胍。
4.所有服用二甲双胍治疗患者应至少每年检测一次eGFR。且对于那些肾损伤风险增加的患者（例如老年患者），应考虑增加肾功能检测次数。
5．对于二甲双胍治疗后eGFR降至45mL/min/1.73m2以下的患者，需要详细评估继续二甲双胍治疗的风险与获益。如果患者eGFR降至30mL/min/1.73m2以下时，应立即停用二甲双胍治疗。
6. eGFR位于30-60mL/min/1.73m2之间患者；既往有肝病、酒精中毒和心力衰竭病史患者；以及将要进行动脉碘造影检查患者；在进行碘造影成像检查前应停用二甲双胍。并在影像学检查48小时后重新评估eGFR，如果患者肾功能稳定，可以重新起始二甲双胍治疗。
专家述评
美国耶鲁大学医学院糖尿病中心Silvio E Inzucchi博士
就在最近，FDA刚刚决定对二甲双胍药品说明书进行修订，主要涉及二甲双胍在慢性肾脏疾病（CKD）患者中的使用。这也是对两份2013年提交给该机构的公民请愿书进行回应，其中一份就是由我们的团队书写。此前的药品说明书中，二甲双胍被限制用于血清肌酐＜1.5mg/ml的男性患者和血清肌酐＜1.4mg/ml的女性患者。
然而，过去20年期间，大量新兴证据表明，先前指南中肾功能受损患者禁用二甲双胍可能过于严格，仅在美国就有数十万患者被拒之门外，无法获取这种质优价廉的降糖药物。虽然乳酸酸中毒是一种非常严重、且可能危及生命的并发症，但实际上其在二甲双治疗患者中并不常见。此外，调查也显示，自从1995年二甲双胍被批准上市以来，有大量轻中度慢性肾脏疾病患者正在接受二甲双胍治疗。且尽管如此，乳酸酸中毒发生率也未观察到有明显升高。事实上，当二甲双胍治疗患者发生乳酸酸中毒时，常常是由其他因素引起，例如严重心脏事件或败血症。因此，在这种情况下，二甲双胍更像是一个“无辜受害者”。
下述列举了二甲双胍说明书的一些重要变更：
1. 应基于eGFR评估肾功能，而非血清肌酐水平。
2. 起始二甲双胍治疗前应进行eGFR检测，并在二甲双胍治疗期间至少每年检测一次eGFR。对于那些肾损伤高危患者，应考虑增加肾功能评估次数，例如老年患者。
3. 当eGFR＜60mL/min/1.73m2时，患者可以使用二甲双胍治疗；但是，eGFR＜30mL/min/1.73m2仍是二甲双胍治疗的禁忌症。
4. 对于eGFR位于30-45mL/min/1.73m2之间患者，不推荐起始二甲双胍治疗。
5. 二甲双胍治疗患者eGFR降至45mL/min/1.73m2以下时，在继续二甲双胍治疗前需要详细评估治疗的风险与获益。如果患者eGFR降至30mL/min/1.73m2以下时，需立即停用二甲双胍治疗。
6. eGFR位于30-60mL/min/1.73m2之间患者在进行碘造影成像检查前应暂停二甲双胍治疗；同时，如果患者合并有肝病、酒精中毒和心力衰竭病史；抑或将要进行动脉碘造影检查时；在进行碘造影成像检查前也需要暂停二甲双胍。并在影像学检查48小时后重新检测eGFR，如果患者肾功能稳定，可以重新起始二甲双胍治疗。
当然，这份最新的FDA药品安全公告并不意味着二甲双胍能够用于那些晚期肾脏疾病患者。eGFR＜30mL/min/1.73m2仍是二甲双胍治疗的禁忌症。
我认为，这份最新指南的唯一缺陷是，未详细说明那些eGFR位于30-45mL/min/1.73m2之间患者如果进行药物剂量调整。针对这个话题，我们团队在两篇已发表的综述性文章中有详细的推荐。在这两篇文章中，我们建议当eGFR位于45mL/min/1.73m2时，二甲双胍治疗剂量减半，以期尽量减少此类患者达到中毒水平可能。此外，如果患者肾功能不稳定，或即将变得不稳定，也要注意尽可能不使用二甲双胍治疗。
FDA这个决定对于我们这些2型糖尿病管理者具有非常重要的意义。据估计，仅在美国，就有约80万至160万例新增二甲双胍潜在治疗者。事实上，当某例患者出现轻度CKD时，我们是多么希望能够继续使用二甲双胍治疗，那些替代治疗药物常常更加昂贵，也更不安全。因此，我和我的同事对这一变更感到非常兴奋。
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