终末期肝病（end-stage liver disease，ESLD）是指各种慢性肝损伤导致的肝病晚期阶段，其主要特征为肝细胞功能不能满足人体的生理需求。营养不良是ESLD患者常见的并发症之一，也是影响ESLD 预后的重要因素，其程度不仅与腹水、肝性脑病、肝肾综合征等并发症的发生密切相关，还影响患者的生存率和肝移植术后的转归。因此，正确评估ESLD患者的营养状态并进行有效的临床干预，可以减少并发症、改善预后、提高生活质量和延长生存期。


1、营养不良的病因


肝脏是机体营养物质代谢中心，肝损伤会引起糖、蛋白质和脂肪等代谢发生改变，表现为蛋白质分解和支链氨基酸（branched-chain amino acids，BCAAs）利用增加、尿素生成减少、肝和骨骼肌糖原合成减少、糖异生增加、葡萄糖耐量降低和胰岛素抵抗、脂肪分解增加、脂肪酸氧化和酮体生成增多等。机体主要的能量供应从葡萄糖的氧化转变为脂肪的氧化，呼吸商降低，这种能量代谢的改变加上肝脏灭活激素的功能下降常继发胰岛素抵抗。ESLD患者由于能量和营养物质代谢异常，机体处于分解代谢状态，可引起多种营养物质缺乏，发生营养不良。目前认为ESLD营养不良与多种因素有关，包括营养摄入不足、营养物质的合成或吸收减少、蛋白质和矿物质的丢失以及高代谢状态等。


1.1 营养物质摄入不足  食欲减退是常见原因，与味觉障碍（锌、镁等电解质缺乏）、高血糖症、腹水和外周水肿时限钠饮食的口味较差有关。促炎因子（如肿瘤坏死因子、白细胞介素1b 和白细胞介素6等）水平升高也可引起食欲减退。恶心、呕吐、胃食管返流、胃轻瘫和大量腹水引起的胃容受性舒张功能受损和早饱、肠蠕动异常和肠道菌群失调等也可导致饮食摄入不足。一些医源性因素，如为避免肝性脑病给予低蛋白饮食，因进行各种检查和操作需要禁食而使患者不能规律进餐等，均可加重营养不良。


1.2 营养物质合成和吸收障碍  肝功能受损时，肝脏合成和存储能力下降，肝肠循环受到影响。清蛋白、转铁蛋白和凝血因子等参与机体重要生理功能的蛋白合成不足。肝糖原合成减少，缺乏充足的糖原储备，导致机体动员骨骼肌的氨基酸来进行糖异生。门脉高压性肠病时营养物质的消化和吸收能力受损。胆汁淤积性肝病患者营养物质吸收障碍主要与胆盐和脂溶性维生素（A、D、E和K）缺乏有关。胰腺功能不全和药物引起的腹泻等均可影响营养物质的吸收。


1.3 高代谢状态  ESLD的高动力循环能引起系统性血管舒张和血管内血容量增多，其直接效应为心脏血容量增加，对各种营养素的利用增加，这是高能量消耗和需求最常见的原因。肝功能损伤后肝脏不能有效清除活化的炎症介质，这些炎症因子介导的炎症反应能促进蛋白质分解和能量消耗增加。


1.4 营养物质代谢障碍  ESLD患者肝细胞摄取和处理葡萄糖的能力下降，肝糖原储备减少，糖异生作用明显增加。肝硬化患者经过一夜禁食，肝糖原几乎耗尽，相当于健康人禁食3d左右的代谢状态，因此，很早就需要动员蛋白质来源氨基酸进行糖异生，以满足机体对葡萄糖的需求。由于机体的能量来源从葡萄糖转变为脂肪，脂肪分解和氧化增加，血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平升高。患者可有脂蛋白代谢异常，血浆胆固醇水平下降。酒精性肝病患者多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）缺乏更为常见。PFUA缺乏与肝病营养不良的严重程度有关，能显著增加进展期肝硬化患者的死亡风险，是酒精性肝硬化患者死亡的独立预测因素。蛋白质分解加快在肝硬化早期即可出现，随病情进展蛋白质缺乏逐渐加重。ESLD患者芳香族氨基酸比例明显增高，BCAAs/芳香族氨基酸比值下降到1:1，引起肝性脑病。肝硬化并发症或医源性干预措施可导致蛋白质丢失，加重营养不良。


1.5 维生素和微量营养素缺乏  水溶性维生素缺乏多见于酒精性肝病，脂溶性维生素缺乏多见于胆汁淤积性肝病。维生素B1缺乏可能参与肝性脑病的发生，维生素A缺乏是发生肝细胞癌的危险因素。缺乏维生素D3者骨质疏松的发病率很高，Collier等建议慢性肝病患者都应采用双能量X线吸收测量（dual energy X-ray absorptiometry，DEXA）检测骨密度。锌缺乏时参与鸟氨酸循环的多种酶活性降低，血氨升高，加重肝性脑病。缺锌还与食欲减退、免疫功能不全、味觉和嗅觉改变等有关。上述营养素的缺乏和代谢异常可加重肝损伤，使机体营养状态进一步恶化。


2、营养不良的评估


对于已存在明显恶病质的ESLD患者，营养不良的诊断并不困难，但对于症状和临床指标不明显、病情进展隐匿的患者，体重减轻易被腹水和外周水肿所掩盖，需要全面客观的评估才能做出诊断。


体质量指数（body mass index，BMI）是临床常用的营养状态评价指标，但其用于评价腹水和外周水肿患者有一定的局限性。Cruz等发现56%的ESLD患者即使BMI＞30kg/m2仍存在恶病质，BMI不能准确反映患者的营养状况。因此，他们采用CT数据，并用特定软件计算脂肪和肌肉分布来评估实际的躯体成分，这样可以明确患者的肌肉萎缩程度。欧洲肠内肠外营养学会（European Society for Parenteral and Enteral Nutrition，ESPEN）指南建议使用不受腹水和外周水肿影响的简单人体测量学参数和主观全面评价法（subjective global assessment，SGA）来评估营养不良。人体测量学参数包括上臂中部肌肉周径（mid-arm muscle circumference，MAMC）或上臂中部周径和三头肌皮褶厚度（triceps skinfold thickness，TST）。握力（handgrip strength，HG）测定是评价营养不良的一种简便易行的方法，可作为进展期肝硬化患者出现并发症的预测因素。SGA是一种床旁方法，实用性强，通过了解患者的体重变化、膳食史、食欲、胃肠道症状、活动程度、体格检查、肌肉消耗和脂肪存储情况来判断营养不良的程度。由于须要计算近期体重的变化且不受腹水影响，SGA的可靠性较高。Morgan等将BMI、MAMC与SGA联合，认为该方法能有效地评价肝硬化患者的营养状态。


人体成分分析如生物电阻抗法和DEXA是对营养不良进行定量检测的方法，能客观准确地测定人体组成。生物电阻抗法根据人体的导电性和电阻率来测量脂肪组织和非脂肪组织的含量。DEXA通过探测器检测受检部位对X线的吸收量来计算身体脂肪组织、非脂肪组织和骨矿物质的含量。但这两种方法均易受腹水和体液潴留的影响。价格昂贵、操作复杂、仅能在专门的检测中心进行等因素限制了其在临床的使用。Fernandes等分别采用人体测量学参数、SGA、HG测定及生物电阻抗法对129例肝硬化患者进行营养评估，结果显示生物电阻抗法评估与Child-Pugh评分显著相关，并提出5.44o的相位角是识别肝硬化患者营养不良的新参数。目前仍无营养不良诊断的“金标准”，SGA、人体测量学参数和HG测定仍是临床常用的评估营养不良的方法。


3、营养不良的治疗


3.1 营养不良的治疗方式  营养不良的治疗方式包括肠内营养（经口或管饲）和肠外营养。Koretz等认为肠外营养、肠内营养和口服营养剂对肝病患者发病率和病死率的影响无明显差异。ESPEN关于肝病肝内营养的指南指出，当患者不能通过正常饮食满足能量需求时，应给予肠内营养补充，通常建议经口补充营养；当经口摄入不能满足需要时，应采用管饲（即使存在食管静脉曲张）。一般情况和肝功能改善后如能自主进食，通常可采用经口摄入来补充营养。有研究显示，大多数ESLD患者住院后经口给予营养支持，其经口摄入饮食的能力在2～3周会有所改善，因此，经口补充营养是多数临床医师的首选方式。肝性脑病患者管饲时应注意吸入性肺炎和其他肠外营养并发症的风险。食管静脉曲张虽不是管饲的禁忌证，但对有出血史的食管静脉曲张患者来说管饲有一定的危险性，对无出血史者来说也有诱发出血的潜在风险。O'Brien和Williams建议可在内镜止血治疗至少24h后开始鼻饲。因此，肝性脑病和食管静脉曲张患者在采用管饲时应权衡利弊。ESPEN指南推荐：中度或重度营养不良的肝病患者经口或肠内营养不能满足能量需求时，应立即开始肠外营养；经口或肠内营养能够满足需求但必须禁食12h以上（包括夜间禁食）者，应静脉注射葡萄糖2～3g/(kg·d)；如禁食超过72h，应给予全胃肠外营养支持。指南还指出，肠外营养对于ESLD患者是安全的，并能改善肝性脑病患者的精神状态，减少肝移植患者围手术期的并发症，也是肠内营养不足或不宜使用肠内营养的急性肝衰竭患者营养支持的安全二线选择。


3.2 能量摄入和三大营养物质的补充  肝硬化患者的能量需求是基础代谢率的1.3倍，可使用Harris/Benedict公式计算基础代谢率，无腹水时应以实际体重为准，有腹水时通常以身高计算其理想体重。ESLD患者须要连续供给营养物质，应少量多餐（4～7次/d），不仅能改善氮的利用，甚至能逆转部分患者异常的底物氧化。ESLD患者应在夜间补充一次富含碳水化合物的宵夜，避免糖异生，减少骨骼肌蛋白质的消耗。研究显示夜间加餐并在餐前加用糖酐酶抑制剂能改善能量代谢和葡萄糖耐量异常。长期营养支持的主要方法是在正常饮食的基础上辅以营养补充剂，其能量摄入应为35～40 kcal/(kg·d)[147～168 kJ/(kg·d)]，其中碳水化合物提供的能量应占非蛋白质能量的50%～60%，脂肪提供的能量应占非蛋白质能量的40%～50%。代偿期肝硬化患者通过正常饮食即可达到这一目标，失代偿期肝硬化患者常须给予营养补充剂。ESLD患者对蛋白质的需求增加，多数能耐受高蛋白的饮食，蛋白质的摄入量应为1.2～1.5 g/(kg·d)。轻度肝性脑病（Ⅰ级和Ⅱ级）患者可不限制饮食或蛋白质，重度肝性脑病（Ⅲ级和Ⅳ级）患者应严格限制蛋白质的摄入，但时间不宜过长。有研究认为限制蛋白质摄入不仅不能改善肝性脑病患者的临床分级，反而可能会加重营养不良。Tsiaousi等建议蛋白质的摄入量应根据营养不良的严重程度和患者的依从性来决定，应通过营养支持使ESLD患者由分解代谢转变为合成代谢状态。


此外，40%～50%的ESLD患者存在不同程度的胰岛素抵抗或糖尿病，同时由于肝功能障碍又会出现因高胰岛素血症引起的低血糖，维持血糖水平正常有助于提高患者的生存率。给予肠外营养时应避免发生高血糖症，一旦发生，应将葡萄糖的摄入量降低至2～3 g/(kg·d)，并给予胰岛素。脂肪通过门静脉吸收后直接进入肝脏，ESLD患者极低密度脂蛋白释放受损，肝脏不能耐受大量脂肪摄入，因此脂肪摄入量不宜过高。ESPEN建议肠外营养应选用n-6不饱和脂肪酸含量较低的中、长链脂肪乳剂。


3.3 BCAAs的应用  ESLD患者的氨基酸谱发生改变，肝硬化代偿期即可出现血清BCAAs水平下降。口服BCAAs能升高肝硬化患者清蛋白水平，减少肝衰竭和静脉曲张出血的发生，降低Child-Pugh A 级肝硬化患者肝细胞癌的发生率，预防肝病相关事件的发生，并能改善乏力和失眠等症状，提高患者的生活质量。Yoshida等认为ESLD患者在肝移植后早期补充BCAAs能改善营养和代谢紊乱，从而缩短分解代谢的时间。BCAAs还能提高骨骼肌、脂肪组织和肝脏等的糖代谢，降低血糖水平，改善肝硬化患者的胰岛素抵抗。由于这些研究的样本量较小，补充BCAAs是否有助于减轻肝硬化患者的胰岛素抵抗还有待大样本量的随机对照研究验证。有研究显示营养不良影响干扰素信号通路，BCAAs能上调干扰素信号通路分子的表达，可能有利于慢性丙型肝炎患者的治疗。白天给予的BCAAs主要用于合成能量，不能有效刺激肝脏合成清蛋白，因此建议睡前口服。由于BCAAs口感较差，患者的依从性往往不好。


3.4 其他  ESLD患者出现矿物质和维生素缺乏的临床症状时，应根据情况个体化补充维生素和矿物质。周围神经病变常与维生素B1、B6和B12等有关；意识障碍、共济失调和视觉紊乱是维生素B1缺乏的主要症状。维生素A缺乏会导致夜盲症和角膜干燥，血清维生素A的浓度与肝病的严重程度、并发症和死亡相关，建议每4周给予100000～200000 U的维生素A。发生骨质疏松或存在高危因素者应注意补充维生素D3（800 U/d）和钙（1 g/d），还可给予双磷酸盐。对于出血风险较高的患者，如凝血酶原时间延长和食管静脉曲张者，可每4周肠外给予10 mg维生素K。由于摄入减少、胃肠道吸收障碍及使用利尿剂等原因，ESLD患者缺锌很常见。补锌能增加肝硬化患者糖的利用，改善糖耐量异常和糖尿病，也可用于治疗维生素A无效的酒精性肝病患者的夜盲症。虽然研究认为补锌能降低肝性脑病患者的血氨水平，降低Child-Pugh评分，改善肝性脑病的分级，但其疗效目前还存在争议。对于腹水和体液潴留的ESLD患者，应注意限钠限水，NaCl的摄入量每天应低于2～3g；低钠血症者应及时纠正，同时还要注意维持钾、氯、钙和镁等电解质平衡。硒、维生素C和维生素E等抗氧化剂在ESLD患者中的使用还需要大规模的临床试验证实。有研究显示，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸能促进大鼠肝细胞增殖，抑制酒精诱导的氧化应激和坏死。ESLD患者出现自发性细菌性腹膜炎、内毒素血症、肝性脑病和上消化道出血等并发症与肠道细菌过度生长和肠壁通透性增加引起肠道细菌易位有关。补充益生菌、益生元和合生素等能恢复肠道菌群平衡，降低血氨和胆红素水平，改善凝血功能，逆转轻微肝性脑病。


4、结语


作为影响ESLD患者临床结局的重要因素，营养不良越来越受到临床医师的重视。通过SGA、人体测量学参数和HG测定等简单易行的方法，及早发现营养不良并采取适当的临床干预措施有助于改善ESLD患者的预后。