目前，亚利桑那大学（UA）药学院的一个研究小组，发现了一个未知的分子通路，对于开发减缓甚至扭转终末期肝病进展的新疗法非常关键。


虽然肝硬化一般都与酒精或药物滥用有关，这种疾病——特点是瘢痕组织替代正常肝组织，也可能起因于病毒性肝炎、肥胖和糖尿病以及某些遗传性疾病。根据美国国立卫生研究院资料显示，肝硬化是美国第12大疾病死亡原因。正如许多其他人类病理情况一样，终末期肝病与氧化应激密切相关，氧化应激指的是，通过活性氧分子损伤使生物组织遭受损伤。这些分子，也被称为自由基，作为体内代谢过程的副产品自然发生，与许多慢性疾病有关，包括癌症、糖尿病、神经退行性疾病和心血管疾病。


UA药理学和毒理学系教授Donna Zhang称：“细胞通过各种机制，控制氧化应激。”她解释说，这些机制大部分都包括Nrf2——几乎存在于每个细胞的一个蛋白，起分子开关的作用。Nrf2可激活细胞内不同的生化机制，捕捉活性氧分子，或在受损细胞组分造成更多的麻烦之前处理它们。许多水果和蔬菜中发现的抗氧化剂，通过捕捉活性氧分子而发挥它们对健康的益处。


在正常健康的状况下，当不需要应激反应时，一种称为Keap1的酶，会不断消耗Nrf2，保持其较低水平。


Zhang解释说：“那么，在来自活性氧分子的压力下，或当你从某些植物（如西兰花豆芽）中摄取抗氧化剂时，它会阻止Keap1消耗Nrf2，使其在细胞内积累。然后，Nrf2会激活细胞的抗氧化反应。这就是抗氧化剂如何发挥作用。”根据传统观点，我们身体在受到高氧化应激时，会打开它们的Nrf2介导的保护途径，来限制来自破坏性含氧化合物的损伤。在肝硬化阶段，Nrf2应该由氧化应激诱导，但是到这项研究为止，由于不明原因，这种情况没有发生。


Zhang说：“这是我们开展这项研究之前所遇到的一个难题。不知何故，Nrf2介导的保护机制被另一个因素损害，而不是肝硬化中的Keap1。”另外，旨在抑制Keap1消耗Nrf2的药物在肝硬化中已被证明无效。


当Zhang和她的同事们研究了取自肝硬化患者的肝组织样本时，他们发现了面对猖獗的氧化应激时令人费解的Nrf2低水平其背后的原因。


原来，另一种酶会消耗Nrf2并阻止急需的抗氧化反应，加剧了疾病的进程。蛋白质Hrd1是细胞垃圾处理的部分——在错误折叠蛋白质积累和破坏细胞成分之前，专门破坏它们。


Zhang解释说，在正常情况下，Hrd1水平很低，所以它不会过多干扰Nrf2。随着肝硬化的进展，过度的炎症会触发垃圾介导的应激反应，并且Hrd1变得非常丰富，开始消耗Nrf2。


相关研究结果发表在2014年4月刊的《Genes and Development》杂志。第一作者是UA药理学和毒理学系的研究生Tongde Wu，这是其毕业论文的一部分。同一部门的Fei Zhao和Eli Chapman也参与了这项研究。这项工作开始于Zhang和西北大学费因伯格医学院Deyu Fang、Beixue Gao和Can Tan研究小组的合作。其他参与者还包括日本圣玛莉安娜大学的Naoko Yagishita和Toshihiro Nakajima和UA工程学院的Pak K.Wong。


这一发现可能改变科学家开发疗法的方式，因为它为未来药物提供了一个新靶点。在实验室实验中，Zhang和她的同事们能够通过灭活Hrd1恢复肝硬化中的Nrf2水平，有效地逆转小鼠的肝硬化。


Zhang说：“以前的工作主要集中在Keap1蛋白，并试图阻止其对Nrf2的破坏。现在我们知道了其中的第二个因素——Hrd1，为了恢复Nrf2的水平，我们需要抑制它。”


她强调说：“促进Nrf2有利于一般的保护，这就是为什么你应该经常吃西兰花的原因。”


知识链接》》》


《自然医学》：肝病的免疫抑制机制和可能疗法


目前，由惠康信托基金会资助的医学科学家们，解开了肝病患者易受危及生命的感染影响的根本机制，他们也提出一种可能的疗法，可逆转这些患者中的免疫抑制。


肝病或肝硬化，已被列为全球9大引起死亡的疾病之一，肝病的治疗也被医学界列为重要的研究课题。据世界卫生组织统计表明：全世界有3.5亿人患有肝病，肝病每年造成100多万人死亡，在我国约有1.2亿慢性病毒携带者，约3000万肝病患者，而且每年新增肝病患者约200万。


肝硬化的一个公认特征就是免疫力低下，因此，肝病患者在医院受感染的可能性要超过其他慢性疾病患者的五倍。2014年4月13日发表在《自然医学》（Nature Medicine）的一项研究中，伦敦大学学院（University College London, UCL）的研究人员提出，肝硬化患者的感染超易感性其根本原因是因为脂质激素前列腺素E2（PGE2）的过度产生。这种激素可以阻止血细胞摄取细菌并杀死它们。


这项研究所采用的75份血样，取自大学医院皇家自由医院、伦敦皇家医院、圣玛丽医院和巴塞罗那医院门诊部的患者。


研究人员还发现，球状血蛋白albumin（白蛋白）的浓度降低，可催化肝病患者中PGE2的失活，导致免疫力低下。因此，该研究的作者建议，肝硬化患者应接受白蛋白注射，来逆转慢性肝病中的免疫抑制。


这项研究是由第一作者、惠康信托基金会高级研究员Derek Gilroy教授和肝脏病学家Alistair O'Brien博士共同完成。


Gilory教授指出：“30年前，在肝硬化中首次观察到一个有缺陷的先天免疫反应，感染是肝硬化患者死亡的最常见原因。然而，直到现在导致免疫功能下降的确切因素还是未知的。


“我们的研究发现了肝硬化患者免疫抑制的一个强大机制，还提出了一种相对简单而安全的治疗方法。”


O'Brien博士补充说：“我们发现，通过血液注射白蛋白来降低PGE2的影响，可以将晚期肝病患者的免疫系统提高至少24个小时。一般当患者需要额外的液体时，给予这一安全的治疗过程，例如那些肾损害的患者。”


“我们建议，通过每天服用白蛋白来提高肝硬化患者的免疫系统，从而防止感染。我们希望这将挽救更多的生命，并降低医疗成本，我们打算在大规模的临床试验中开展调查研究。”


研究人员计划在今年夏天进行一项临床试验，探究白蛋白是否能逆转肝硬化患者的免疫抑制。试验是由惠康信托基金资助支持。