心血管疾病(CVD)和肿瘤是美国负担最大的慢性疾病。最新证据表明，CVD与肿瘤之间有一定关系。目前，对于CVD-肿瘤的研究焦点已从单一疾病的预防和治疗转为探讨疾病之间潜在的关系。近日，《循环》(Circulation)杂志刊出《CVD和肿瘤共有的危险因素》(Shared Risk Factorsin Cardiovascular Diseaseand Cancer，Circulation 2016，133：1104)一文，系统论述CVD与肿瘤共有的危险因素及其相互关系，以下将介绍其主要内容。
CVD与肿瘤的生物学机制
心血管疾病中的炎症
肥胖、高血糖、高血压、高甘油三酯血症等均可引起炎症。动脉粥样硬化从开始到进展并最终形成血栓，炎症介导贯穿始终。C反应蛋白(CRP)升高的患者心血管事件发生率增加。他汀既能降低胆固醇，又具抗炎效果。采用免疫疗法减少CVD发生已成为研究热点。
肿瘤中的炎症
炎症可促进肿瘤发生和进展，例如人乳头状瘤病毒和子宫颈癌，幽门螺杆菌和胃癌，EB病毒和淋巴瘤等。肿瘤微环境内的炎症反应可促进细胞恶性转化、癌变，并加速其进程。抗炎药物可能对防治肿瘤发挥重要作用。
氧化应激和活性氧
氧化应激的直接结果包括脂质过氧化，动脉粥样硬化、肿瘤和炎症均有涉及。若生物系统常暴露于氧化剂，无论是内源性还是外源性，均可致氧化和抗氧化物质失衡。慢性炎症常见于CVD和肿瘤，也可诱导氧化应激。
其他机理假说
许多激素(如瘦素)、细胞因子、生长因子及其他代谢反应都与CVD和肿瘤相关。
心血管危险因素
美国心脏学会(AHA)的目标是2020年前减少20%心血管相关死亡率，推荐了7个理想健康要素，包括健康行为[不吸烟、体育锻炼、低体质指数(BMI)、健康饮食]和健康指标(血糖、血压、总胆固醇)。
肿瘤危险因素
生活方式已被证实与许多恶性肿瘤有关，包括肺癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌等。世界卫生组织估计，通过改变或避免某些危险因素可防止30%的恶性肿瘤死亡。
控制CVD危险因素可降肿瘤风险
EPIC研究考察健康生活方式(不吸烟、BMI<30、每周体力活动>3.5小时及健康饮食)与肿瘤发生的相关性，平均随访7.8年，结果显示，能同时满足4项健康生活方式者，发生慢性疾病的校正后危险比(HR)为0.22，发生心梗HR为0.19，发生卒中HR为0.50，发生肿瘤HR为0.64。
拉斯马森-托维克(Rasmussen-Torvik)等开展的一项研究考察了AHA制定的健康生活方式与肿瘤发生率的相关性，结果显示，肿瘤发生风险与遵循健康生活方式的指标下降呈负相关。
CVD风险影响肿瘤患者预后
CCSS研究显示，与健康兄弟姐妹相比，接受过化疗及放疗并生存超过35岁的儿童患者具5倍发生卒中和心梗风险，血脂异常、糖尿病和肥胖会进一步增加该风险。多因素分析模型显示，同时接受过胸部放疗和蒽环类药物的患者，高血压是所有重要心血管事件风险增加的独立危险因素。
可变CVD危险因素和肿瘤风险
肥胖
20%的恶性肿瘤可能与体重增加和肥胖有关，例如食管腺癌、胰腺癌、肝癌、结直肠癌、绝经后乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌等。
肥胖、肿瘤和CVD之间关系较复杂，由多种因素介导，如饮食、身体脂肪分布、运动、激素、慢性炎症和氧化应激等。炎性细胞因子和激素具抗凋亡和促血管生成的特性。瘦素已被证实是肝细胞癌的关键调节因子，通过影响端粒酶逆转录酶活性发挥作用。白细胞介素(IL)-6能升高血压，刺激肝脏生成CVD炎症标志物CRP。IL的超表达已被证明能抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤血管生成，并有抗药性作用，从而导致肿瘤进展。
糖尿病
糖尿病对大血管的损害作用使CVD风险增加。胰岛素抵抗可通过氧化应激、糖基化和甘油三酯增加等途径引起脂蛋白异常，从而引发血脂代谢障碍。高血糖时，胰岛素样生长因子(IGF)刺激平滑肌细胞增殖及迁移，导致血管内皮功能障碍，这是动脉粥样硬化的一种共同机制。
有足够证据表明糖尿病与结直肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肝癌、胰腺癌、膀胱癌有关，部分可靠证据表明糖尿病与肾癌、白血病和食管癌有关。
糖尿病通过高胰岛素血症、高血糖、IGF和炎症等影响CVD和肿瘤进程。
高血压
高血压是一种公认的CVD危险因素，与血管和心脏结构重塑有关。高血压性心脏病后期可导致心力衰竭。
高血压患者血管内皮生长因子水平较高，这可能促进肿瘤的发生发展。此外，高血压通过氧化应激影响动脉壁，这也与肿瘤发生有关。
高脂血症
血脂与冠脉病变的关联众所周知。一些研究表明，低密度脂蛋白和肿瘤风险之间呈负相关;另外，肿瘤细胞表达的相关受体需要胆固醇代谢产物支持其成长，从而减少血浆中循环脂蛋白水平。胆固醇代谢产物27-羟基胆甾醇已被证实与乳腺癌相关。CVD和肿瘤因胆固醇及其代谢通路而被联系起来。
吸烟
吸烟通过许多机制参与动脉粥样硬化的各个阶段，从而影响CVD的发病率和死亡率。吸烟的主要致癌机制是鳞状上皮细胞反复损伤，超过正常的再生能力。
吸烟通过刺激信号通路、使信号转导发生异常与肿瘤和CVD相关;尼古丁也与CVD和肿瘤的发病密切相关。
饮食
饮食与CVD关系密切，由体重、血压、血脂等CVD危险因素介导。从食物来源的已知致癌物到影响肥胖、高血压、高脂血症、慢性炎症的膳食成分都可介导肿瘤发生。
已有研究描述饮食、CVD和肿瘤之间的生物学机制或网络。叶酸代谢通路基因突变及饮食摄入不足都与CVD和结直肠癌发生风险相关。
与CVD治疗相关的肿瘤风险
降糖药
降糖药与肿瘤既有正相关也有负相关性。二甲双胍被认为可降低肿瘤风险，通过激活肝脏细胞的磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)调节细胞糖脂代谢，而AMPK与多种抑肿瘤因子相关。高胰岛素血症会增加肿瘤风险，而减少胰岛素抵抗和循环胰岛素水平则可降低肿瘤风险。
抗高血压药物
许多降压药可能增加肿瘤风险。利尿剂会使肾细胞癌风险增加，而女性和长期用药会进一步增加风险。
长期服用降压药是否会引起肿瘤发生或进展也被广泛关注。LACE研究中，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)暴露确实与乳腺癌复发相关，而应用β受体阻滞剂则具降低乳腺癌复发风险的趋势，但并无统计学显著性。
他汀治疗
他汀降低CVD发生率和死亡率益处明确，但在肿瘤风险方面则具多效性。他汀通过抑制细胞增殖和诱导凋亡具有抗肿瘤干细胞和特定细胞系的能力。他汀抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶，可减少甲羟戊酸及其代谢产物，在肿瘤生长和进展中发挥重要作用。此外，他汀具较强抗炎特性，也在机体对抗肿瘤的过程中具保护效应。
证据显示，使用他汀的乳腺癌患者具更好的无病生存期。他汀还可降低恶性前列腺癌风险。近期一项系统评价显示，无论是肿瘤诊断前还是诊断后使用他汀，均可改善结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌相关总生存率。
阿司匹林和非类固醇类抗炎药(NSAID)
NSAID在肿瘤预防和治疗中可能起到重要作用，可降低酒精、肥胖、吸烟相关肿瘤发生风险。一项荟萃分析显示阿司匹林可将结直肠癌发生风险降低24%。
与肿瘤治疗相关的CVD风险
肿瘤治疗相关的心血管毒性是肿瘤治疗相关毒性的一个主要方面，也是被广泛关注的话题。
CVD风险预测肿瘤治疗心脏毒性
CVD危险因素对肿瘤治疗的心脏毒性有很大影响。已有研究考察年龄、既往心功能不全、冠脉疾病、高血压、吸烟和肥胖等与蒽环类药物引起心脏毒性的相关性。接受曲妥珠单抗治疗患者，高血压可使心脏事件风险增加1.89倍，但并无统计学差异。当已存在心血管危险因素时，使用表皮生长因子受体抑制剂可能增加治疗相关毒性风险。这些药物会抑制心肌细胞分化、功能、修复，加重原有疾病，从而导致心脏和血管重塑。
结论
CVD与肿瘤具有许多共通的危险因素，控制这些危险因素具疾病预防效果，提示不同疾病可能存在相同的分子机制和作用网络。未来仍需进一步探讨心血管与肿瘤之间内在关联的机制，以更好地进行疾病预防、早期诊断和治疗。
