法国巴黎公立医院救助机构血液学分部的 Toma 教授等进行了一项前瞻性、开放标签、III 期随机临床试验，比较了在无 5 号染色体长臂缺失（del5q）、促红细胞生成药物（ESAs）治疗无效、输血依赖的低危型骨髓增生异常综合征（MDS）患者中来那度胺（LEN）联合与不联合促红细胞生成素（EPO）治疗的疗效差别，结果发表在 Leukemia 杂志上。

MDS 是起源于造血干细胞的一组高度异质性克隆性疾病，以一系或多系血细胞病态造血及无效造血，高风险向急性白血病转化为特征。而对于国际预后积分系统（IPSS）分组为低危组、中危-1 组的 MDS 患者而言，转化为急性白血病的可能性不大，其治疗难度在于纠正贫血。

ESAs 为纠正无 del5q 的 MDS 患者贫血的一线治疗方案，有效率约为 30%～50%。而对于 ESAs 耐药或 ESAs 治疗后复发的 MDS 患者，其二线治疗包括低甲基化药物及一些新型药物，如 LEN。

既往研究证明，在伴有 del5q 的低危组 MDS 患者中，LEN 促进红细胞生成的有效率约为 60%～70%。而在无 del5q 且对 ESAs 耐药的低危组 MDS 患者中，LEN 的有效率仅为 20%～30%。

该研究纳入了 131 名输血依赖的低危组及中危-1 组 MDS 患者，中位输血量为 6 个单位红细胞/8 周，输血标准为血红蛋白量＜9 g/dL，无 del5q，对 ESAs 如依泊汀 β、达依泊汀 α 原发或继发耐药。

该研究主要观察指标为促进红细胞生成有效率，次要观察指标为不依赖输血率、促进红细胞生成有效持续时间，进展为高危型 MDS 或急性白血病所需时间及药物安全性。

具体实施方案为：将 131 名患者随机分为两组，分别为 LEN 组及 LEN+EPO 组。

LEN 组：LEN 10 mg/天×21 天，28 天一疗程；

LEN+EPO 组：EPO 6 万单位/周+LEN 10 mg/天×21 天，28 天一疗程；

研究进行过程中，每周监测血细胞计数。若中性粒细胞计数＜1 G/L 或血小板计数＜50 G/L，需将 LEN 减量至 5 mg/天，若中性粒细胞或血小板计数继续下降，需将 LEN 减量至 5 mg 隔天或 5 mg 每周两次。为避免干扰，研究过程中禁止使用粒细胞集落刺激因子来纠正中性粒细胞减少。

研究结果显示，4 个疗程后 LEN 组、LEN+EPO 组促进红细胞生成有效率分别为 23.1% 与 39.4%，两组不依赖输血率分别为 13.8% 与 24.2%。促进红细胞生成中位有效持续时间分别为 18.1 个月及 15.1 个月。

药物安全性方面，两组血液相关性副反应及非血液相关性副反应发生率相似。25% 患者出现 3 级或 4 级骨髓抑制，两组发生率没有显著差别。在治疗的前 4 个疗程中，LEN 组 31% 患者需 LEN 减量而 LEN+EPO 组 36% 患者需 LEN 减量，两组 LEN 的平均每日剂量均为 8.4 mg。

文章最后，Toma 教授指出，ESAs 与 LEN 联合可有效纠正 MDS 患者贫血的原因可能在于 LEN 可恢复 MDS 患者红系祖细胞对 EPO 的敏感性。大量生物学实验结果显示，在 EPO 存在时，LEN 可使得红细胞集落生成单位中的正常成熟红系祖细胞大量增生，但该过程的具体机制未明。

总而言之，对于 ESAs 治疗无效、输血依赖、无 del5q 的低危型 MDS 患者而言，LEN 联合 EPO 纠正贫血的效应较 LEN 单药有明显提高。