化疗耐药性的出现是癌症治疗失败的主要原因之一。在最新发表于《Molecular Cell》期刊的研究中，西班牙国家癌症研究中心(CNIO)Fernández-Capetillo领导的团队识别出新的化疗耐药性机制。

在这项研究中，研究人员使用了之前描述的癌症治疗策略ATR激酶抑制剂，发现一种经常在癌细胞中增加的蛋白质CDC25A是这种疗法耐药性的决定性因素。这一发现为新型和更有效的疗法开辟了新的路径，还可能预测哪些患者能够从ATR抑制剂疗法中特别受益。

大多数化疗制剂是破坏癌细胞DNA的药物。在新的研究中，CNIO研究人员的策略是以ATR激酶为靶点。ATR激酶是一种负责修复基因组的蛋白质，这种蛋白质"存在于所有细胞中，健康细胞和癌细胞中都有。不过，它的功能对肿瘤细胞是至关重要的，因为癌细胞的基因组高度破碎需要频繁修复，以免变得不稳定和死亡"Fernandez-Capetillo说道。禁用这种基因组监护元素对肿瘤细胞而言是灾难性的，他补充说，"就像杀死了森林火灾中救火的消防队员"。这就解释了为什么这种疗法对肿瘤细胞更具毒性，而对周围健康组织的影响较小。

CRISPR作为新助手

在新的研究中，研究人员试图预测临床疗法中耐药性出现的可能性。为了识别可能导致细胞中ATR抑制剂耐药性的突变，研究人员使用了CRISPR基因组编辑技术。运用这一技术，他们生成了一组细胞，其中每个细胞含有不同的突变基因。"考虑到小鼠拥有大约20000个不同的基因，使用任何其他修饰技术来生成这样的一组突变体都需要长得多的时间"该研究第一作者Sergio Ruiz和Cristina Mayor-Ruiz解释道。

通过ATR抑制剂治疗，他们分离出一些能够抵抗治疗的细胞，随后识别它们所携带的突变。研究表明，携带CDC25A基因突变的细胞得以存活。

"CDC25A是一种通常在肿瘤中高度表达的蛋白质"Fernandez-Capetillo解释道，"我们的研究暗示了一种方法，通过确定肿瘤中CDC25A水平更高的患者，来识别更可能成功响应治疗的患者。"除了找到使得细胞产生耐药性的突变之外，研究人员还识别出一种能够消除耐药细胞的疗法。

对基因不稳定的肿瘤更有效

基于ATR激酶抑制剂的药物开发权属于默克雪兰诺公司，可能于2017年开始这方面药物的人类测试。

Fernandez-Capetillo认为，这项研究的结果和CNIO正在进行的研究将帮助制药公司选择适合化疗临床试验的患者人群。"最不稳定、基因组损伤最多的肿瘤似乎对这种疗法最为敏感，因为它们的生存更依赖于ATR-介导修复"他解释道。在哪些肿瘤会从这种治疗中特别受益方面，Fernandez-Capetillo报告，研究团队已经在小鼠中识别出两种癌症，这种疗法对这两种癌症特别有效。他们希望今年公开这些结果。