从规范化到精准化：胃癌手术治疗的发展

季加孚 季鑫 步召德

根据2012年GLOBOCAN的统计资料，在全球范围内，胃癌每年新发病例约95.2万例，每年因胃癌死亡人数约72.3万人。胃癌的全球发病率居恶性肿瘤第5位[1]。约70%的患者在发展中国家，1/2的患者集中在东亚地区，韩国是全球胃癌发病率最高的国家，其次是蒙古、日本和中国；我国胃癌发病率居恶性肿瘤的第3位，死亡率居第3位[2]，每年新发胃癌病例约40万例，每年因胃癌死亡人数约32万人[3]。

通过几十年的不懈努力，胃癌的治疗效果已经有了明显改善，尤其在外科手术治疗方面有了很大进步。目前，对于胃癌手术方式和切除范围外科医师已经逐渐达成共识，胃癌根治手术已经实现规范化和精准化；另一方面，随着能量外科器械的发展和微创手术系统的进步，腹腔镜、达芬奇机器人手术系统也应用于临床。与此同时，围手术期的化疗、放疗及靶向治疗使胃癌患者的预后得到改善。近期，胃癌分子生物学方面的进展(如新一代测序手段的成熟)也为我们打开了胃癌精准医疗的大门。胃癌的治疗已经向规范化和个体化迈进。

一、胃癌的手术治疗

手术治疗是胃癌根治的基石，也是实现根治的唯一方式。随着外科医师经验的不断积累和医疗器械的不断发展，外科治疗胃癌的手段也逐渐多样化。关于淋巴结清扫范围、手术切除范围等方面的争论，也随着临床研究结果的发布，在全球范围内逐渐达成了共识。

1．淋巴结清扫范围的变革：日本胃癌协会基于大样本的回顾性分析，率先定义了胃癌的3站淋巴结[4]，并根据术中淋巴结清扫范围的不同，定义了D1、D2、D3等手术名称。2011年，日本胃癌协会更新了胃癌根治术的淋巴结清扫范围，从根据肿瘤位置改为根据胃切除范围确定淋巴结清扫范围[5,6]，以使其在实际临床工作中使用起来更加便捷。

亚洲国家一直推崇进展期胃癌应接受D2淋巴结清扫。2006年Lancet Oncol报道了一项对比D1和D2淋巴结清扫效果的随机对照研究，结果显示，进展期胃癌患者行D2和D1淋巴结清扫术后5年生存率分别为59.5%和53.6%(P＝0.041)，进展期胃癌行D2淋巴结清扫可以获得生存受益[7]。另一方面，对于D2＋淋巴结清扫手术，日本JCOG9501研究对比了D2淋巴结清扫和D2联合腹主动脉旁淋巴结清扫对进展期胃癌的治疗效果，结果显示，患者术后并发症发生率分别为20.9%和28.1%(P＝0.07)，5年生存率分别为69.2%和70.3%(P＝0.85)[8]。由此可见，超过D2的更大范围淋巴结清扫不会改善患者的5年生存情况。

与此相对，西方国家对进展期胃癌多行D0或D1淋巴结清扫，较少行D2淋巴结清扫。原因在于，英国MRC研究[9,10]和荷兰DGCT研究[11]的结果均不支持D2淋巴结清扫较D1可以改善胃癌患者的预后。不仅如此，这两项研究的结果还显示，D2淋巴结清扫术后病死率为10%～13%，并发症发生率为43%～46%，这使得外科医师在选择D2淋巴结清扫时存在较大顾虑。但荷兰DGCT研究的15年随访结果显示，D2淋巴结清扫患者局部复发率和肿瘤相关病死率低于D1淋巴结清扫患者[12]；来自西班牙和意大利的相关临床研究结果显示，进展期胃癌行D2淋巴结清扫术不会增加围手术期风险，还可提高患者的5年生存率[13,14]。因此，随着循证医学证据的不断积累，全球的学者已经逐渐达成共识：进展期胃癌应该行D2淋巴结清扫术，并推荐患者在专科医院、规模较大的肿瘤中心接受手术治疗。

2．联合器官切除的争论：以往进展期胃上部癌行D2淋巴结清扫、全胃切除术时，为了完整地清扫脾门和胰腺上缘淋巴结，均行胰腺和脾脏切除。但胰体尾和脾脏的切除增加了手术风险，使术后胰瘘和腹腔脓肿的发生率升高。Maruyama等[15]发现，保留胰腺的全胃切除较联合胰体尾切除术术后并发症发生率(19.6%比39.4%)和病死率(0.3%比0.9%)低；5年生存率方面，Ⅱ期患者分别为70.5%和54.5%，Ⅲ期患者分别为54.1%和36.7%。他们认为，对于进展期胃上部癌，行全胃切除D2淋巴结清扫时不需要常规行胰体尾切除，这样既可以降低手术风险，还能提高患者的5年生存率。

联合脾切除的可行性已经被证实[16]。但目前已有的证据显示，联合切除脾脏的全胃切除术术后并发症发生率较高，患者的预后无明显改善[17,18,19,20]。而备受关注的日本JCOG0110研究的初步结果显示，联合脾脏切除的全胃切除术手术风险升高，但患者的生存情况并未得到明显改善[21]。

现有的证据显示，进展期胃上部癌脾门淋巴结转移率为9.8%～15.4%[22,23,24]。我们认为，进展期胃上部癌手术治疗行D2淋巴结清扫时，可以不进行预防性胰体尾切除和脾脏切除。在不联合器官切除的情况下，进行充分的第10、11组淋巴结清扫在技术上是可以实现的。但需要注意的是，如果肿瘤直接侵犯了脾脏或胰腺，或有明显肿大或融合淋巴结，保留脾脏、胰腺无法完整清扫时，就需要行联合器官切除；切不可为了保留器官，缩小淋巴结的清扫范围。

3．微创手术的发展：胃癌的微创手术主要包括腹腔镜手术和达芬奇机器人系统手术等。腹腔镜手术具有其独特的优势，但考虑到进展期胃癌需要进行D2淋巴结清扫，手术难度大，操作较为复杂，目前腹腔镜手术仅应用于早期胃癌患者。韩国KLASS研究[25]和日本JCOG0912研究[26]通过大样本多中心随机对照临床试验比较了早期胃癌腹腔镜手术与开腹手术的疗效。KLASS研究的结果显示，对早期胃癌(T1N0M0、T1N1M0或T2N0M0)行远端胃癌根治术，腹腔镜手术和开腹手术的并发症发生率和病死率相似；但两组患者生存情况还没有结果。目前已有大样本多中心临床数据支持腹腔镜手术是治疗早期胃癌的安全、有效手段[27]。就腹腔镜治疗的适应证是否可以扩展到进展期胃癌，分别有韩国KLASS Ⅱ研究和我国CLASS研究两项多中心随机对照临床试验进行腹腔镜手术和开腹手术的比较。KLASS Ⅱ研究正在入组中，CLASS研究已经完成入组，进入随访阶段。这两项研究的结果令人期待。

达芬奇机器人手术系统在2005年首次应用于胃癌治疗。达芬奇机器人手术系统具有清晰的三维视野、更加灵活的人工关节设计、自动滤除颤抖功能等，在进行复杂手术时，较腹腔镜手术具有很大优势。2013年的一项Meta分析比较了达芬奇机器人手术系统、腹腔镜手术、开腹手术治疗胃癌的效果，结果显示，两组并发症发生率和术后病死率相似，机器人手术出血量较少、住院时间短，但手术时间较长[28]。基于已有的证据，目前达芬奇机器人手术系统治疗胃癌的适应证与腹腔镜手术类似，仅限于早期胃癌[28,29]。机器人手术的高费用问题一直受到关注，如何平衡其优势和缺点，获得更好的经济学效益，仍值得我们思考。

4．早期胃癌的缩小手术：随着筛查的普及，越来越多的胃癌患者在早期即获得诊断。早期胃癌的治疗效果远远好于进展期胃癌；因此，在保证治疗效果的同时，患者治疗后的生存质量也逐渐受到重视。早期胃癌尤其是黏膜内肿瘤的淋巴结转移率很低，较大范围的淋巴结清扫不但会增加手术风险，而且降低术后生活质量。因此，早期胃癌是否需要行淋巴结清扫甚至是D2淋巴结清扫，也开始受到关注。

借鉴乳腺癌和黑色素瘤领域的前哨淋巴结概念，已有学者开展胃癌是否存在前哨淋巴结，是否可以通过检测前哨淋巴结来确定胃癌的淋巴结转移情况等方面的临床研究。尽管日本JCOG0302研究[30]因过高的假阴性率而终止，但另一项日本的二期临床研究结果初步证实了前哨淋巴结应用于胃癌的可行性[31]。韩国SENORITA研究是一项三期临床研究，通过术中内镜下在肿瘤周围注射99Tcm和吲哚氰绿使前哨淋巴结显影，确定淋巴结是否存在转移[32]。该研究的结果可以进一步确定前哨淋巴结技术是否可以用于胃癌治疗，从而使早期胃癌的手术切除更加合理、精确和个体化。

二、胃癌精准医疗的开端

手术是胃癌根治的基石，围手术期治疗的作用也同样很重要。遗憾的是，目前的围手术期化疗和放疗，仅能将5年生存率提高10%～20%[33,34,35,36,37]。这提示我们，只有部分患者可以从围手术期治疗中获益。如何将能够获益的患者筛选出来，避免不能获益的患者接受无效的治疗，成为胃癌个体化治疗和精准医疗[38]的目标。

临床中长期使用的根据胃癌解剖位置和组织类型来分类的WHO分型和Lauren分型用于预测患者辅助化疗效果和预后的效力并不高。近年来采用的微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)检测，试图从基因表型的层面对胃癌进行分类。有研究结果显示，与结肠癌相似，具有MSI特性的胃癌患者预后较好，对氟尿嘧啶不敏感[39,40,41]。学者们也尝试了其他的胃癌分子分型方法。Tan等[42]报告根据基因表型将胃癌分为基因肠型和基因弥漫型，以预测患者预后和对于化疗的敏感性。近期，癌症基因组图谱研究网络通过全基因组测序，将胃癌分为4型[43]：第1型是EB病毒相关肿瘤，其特点是呈现重复PIK3CA突变、DNA高甲基化和PD-L1/2过表达；第2型表现为MSI高突变率和MLH1静默；第3型为基因稳定肿瘤，与组织学中的弥漫型、RHOA突变和CLDN18-ARHGAP融合有很强的相关性；第4型是染色体不稳定型，主要与组织学中的肠型、TP53突变和受体酪氨酸激酶扩增相关。另有学者将胃癌分为4种亚型：微卫星不稳定型、微卫星稳定且TP53变异型、微卫星稳定且无TP53变异型和微卫星稳定且上皮-间充质转分化型；认为最后一型患者发病年龄早，复发几率高，预后最差[44]。我们希望将来可以根据胃癌分型的不同，来研制不同种类的药物，抑或制定不同的治疗方案，实现胃癌治疗的个体化。

三、展望

目前，早期胃癌治疗的重点是在保障根治性的基础上尽量减少患者创伤，保留患者消化道功能。在此需求下，早期胃癌的内镜手术和腹腔镜手术将进一步得到发展。通过对患者临床特点、肿瘤生物学行为的深入分析，进一步筛选出不易出现淋巴结转移的患者，合理扩大内镜手术适应证。现有临床研究仍在探索腹腔镜手术和机器人手术在局部进展期胃癌中的适应证，距离临床规范化应用仍有一定距离。腹腔镜手术和机器人手术为胃癌手术的精准化提供了契机，视野放大、精细操作等优势使得手术操作的精准化成为可能。希望在不久的将来，通过准确的胃癌分子分型，精确预测患者的预后，并制定个体化治疗方案。规范性、个体化的手术治疗，联合放化疗、靶向治疗和免疫治疗，进一步提高胃癌的治疗效果，提高胃癌患者治愈率，使更多的胃癌患者获益。