胆汁淤积（cholestasis） 是由多种原因所致的胆汁分泌或排泄障碍，胆汁不能正常流入十二指肠，导致肝内胆汁淤滞和血中胆汁成分增多。在大多数情况下，胆汁淤积是某种疾病的临床症状 之一，而越来越多的研究证据显示，如果对胆汁淤积不加以有效控制，则可导致患者出现严重肝损伤，在这种情况下，胆汁淤积将由疾病症状转变为致病因素。本文 对胆汁淤积的发病机制、诊断标准、肝损伤机制以及治疗现状等进行综述，与读者分享。

病因多样、机复杂

胆汁淤积是如何发生的？

胆汁淤积的病因  胆汁淤积一般可分为肝内和肝外胆汁淤积两大类。多种常见的慢性肝病均可导致肝内胆汁淤积，如慢性 乙型和丙型病毒性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎、药物性肝病、酒精和非酒精性肝病及肝硬化等，此外，外科手术、休克、全 身感染、妊娠等也是诱发肝内胆汁淤积的重要原因。肝外胆汁淤积常见于胆总管结石或胰胆管肿瘤患者。

胆汁淤积的发病机制  各种原因引起胆汁的形成、分泌和排泄障碍时均可导致胆汁淤积，包括由肝细胞内胆汁形成的功能 性缺陷所致的肝细胞性胆汁淤积以及由肝内小胆管或胆管内胆汁分泌或流动障碍所致的胆管性胆汁淤积。此外，膜流动性降低、细胞骨架和囊泡运输损伤、紧密连接 的缺陷和细胞内信号传导异常等均可导致胆汁淤积。直到目前，在胆汁淤积发病机制方面仍有很多尚未阐明的问题，相关研究仍在持续进行。

胆汁淤积的临床表现及诊断标准

胆汁淤积的患者往往表现有黄疸、尿色深如红茶，大便颜色变浅甚至陶土色，以及相应的伴随症状如疲劳、皮肤瘙痒等。对于已伴有黄疸的患者肝功能检查显示血清胆红素明显升高，以直接胆红素升高为主，可初步诊断为胆汁淤积性肝病，需要与先天性胆红素代谢障碍相区别。

在肝功能变化中，胆汁淤积患者常伴有血清胆汁酸、血清碱性磷酸酶（AKP）、γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）明显升高。其中以AKP反映胆汁淤积的特异性最 高，但骨骼系统也可产生AKP，因此，骨肿瘤患者、快速生长期的青少年、孕妇均可有AKP增高，需注意排除；与AKP相比，γ-GT的特异性相对较弱， 心、肺等脏器疾病，药物、酒精性肝病时均有不同程度的γ-GT升高，但结合AKP分析有助于胆汁淤积的判断。

对于未表现出黄疸、临床尚无明显症状体征的胆汁淤积患者，欧洲肝病学会（EASL）《临床实践指南胆汁淤积性肝病的治疗》中明确指出：胆汁淤积的早期生化 指标包括AKP和γ-GT；建议对AKP水平大于1.5倍正常上限、γ-GT水平大于3倍正常上限（ULN）的患者进行进一步检查以明确诊断。我国胆汁淤 积性肝病诊断治疗专家共识也做出了相同推荐。总之，对胆汁淤积早期生化指标的改变应给予充分重视，从而避免或减轻胆汁淤积性肝病的进一步发展。

从症状到病因的转化

胆汁淤积是引起严重肝损伤的重要病因之一

随着对胆汁淤积研究的不断深入，人们已经开始认识到胆汁淤积不仅仅是某些疾病的临床症状，也同样是诱发肝损伤的重要病因之一。

胆汁淤积引起肝损伤的病理机制十分复杂，疏水性胆汁酸的毒性作用是其中的主要原因，胆汁酸在肝细胞和胆管细胞内淤积可造成肝细胞和胆管细胞凋亡和坏死，而 氧化应激是其中重要的途径之一。氧化应激的本质是活性氧（ROS）产生增加和抗氧化剂缺失，体内氧化系统和抗氧化系统失衡。胆汁酸蓄积是胆汁淤积患者体内 ROS生成的重要原因之一。此外，胆汁淤积患者的肠腔内胆盐缺乏，肠屏障功能发生障碍，过多肠道来源的内毒素可通过TLR4受体介导的氧化应激引起肝细胞 内大量ROS产生。

近年来研究认为，ROS在胆汁淤积诱发肝损伤的过程中起着重要作用，其对肝细胞的损伤机制可大致归结为下几个方面：①直接损伤细胞内脂质类、蛋白质、 DNA等生物大分子的生理活性导致细胞发生过氧化损伤；②导致线粒体功能障碍，通过间接途径激活凋亡信号通路引起细胞凋亡；③刺激细胞因子的表达，介导炎 性反应对组织造成损伤；④作为功能性信号分子，激活细胞内应激敏感的信号通路，介导细胞凋亡发生。除上述氧化应激途径外，胆汁酸还能够通过作用于肝细胞表 达的多种死亡受体发挥细胞毒性作用，引起肝损伤。

此外，有研究考察了AKP对大鼠肝内胆管上皮细胞分泌过程的影响，结果表明，长期给予外源性AKP可使大鼠肝内胆管AKP及γ-GT活性增加，从而使小胆 管扩张、胆汁流动性降低以及胆汁酸分泌减少，导致胆汁淤积的症状进一步加重，在胆汁淤积与肝脏损伤之间形成了互为因果的恶性循环。研究结论指出，肝内胆道 上皮在胆汁的分泌过程中发挥重要的作用，而当AKP水平升高时，可抑制胆道上皮的分泌活性，导致一系列胆汁淤积症状的发生。（Hepatology.2000，2：174）。

综上所述，当胆汁淤积以某种疾病的临床症状出现时，如果没有进行及时、有效的针对性治疗，其势必会转变为诱导肝损伤的重要原因之一，进一步加重患者的疾病负担。

S-腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积的临床研究撷萃

今天，胆汁淤积引起的肝损伤在临床上已经逐渐被重视起来，针对胆汁淤积的药物治疗无疑是改善患者疾病预后的重要手段之一。

腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子。已有多项研究证实，腺苷蛋氨酸具有预防和治疗胆汁淤积所致的肝损伤作用，其作用机制包括：① 促进腺苷蛋氨酸-依赖性质膜磷脂的合成（降低胆固醇/磷脂的比例）而恢复细胞膜的流动性；②克服转硫基反应障碍，促进了内源性解毒过程中硫基的合成。

一项荟萃分析纳入了6项使用S-腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积的临床研究，该项荟萃分析共纳入由肝病或妊娠所致的胆汁淤积患者725例，其中S-腺苷蛋氨酸 治疗组患者共413例，安慰剂组患者共295例。分析对比了两组皮肤瘙痒症状得到缓解（患者自觉瘙痒症状消失）以及各生化指标得到改善（血清浓度较基线降 低50%或回归正常参考值范围）的患者比例。研究结果显示，与安慰剂组相比，S-腺苷蛋氨酸组皮肤瘙痒症状得到缓解的患者比例显著增加（77.6%对 27.8%，P＜0.00001）；血清总胆红素（TBil）（65.2%对28.6%，P＜0.00001）、血清结合胆红素（DBil）（52.3% 对27.76%，P＜0.00001）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）（52.4%对20%，P＜0.00001）、γ-GT（42.92%对 18.1%，P＜0.00001）、AKP（24.1%对12.5%，P＜0.01）得到改善的患者比例显著增加[Drug Investigation4（Suppl.4）1992，101]（图）。

另一项研究选择了76例急性胆汁淤积性肝炎患者，分为治疗组和对照组进行临床对比观察。对照组给予甘草酸二铵和茵栀黄治疗；治疗组在上述治疗基础上加用 S-腺苷蛋氨酸1g/d。研究结果显示，与治疗前TBil水平比较，治疗第2、4、6周时治疗组的TBil降幅分别为46%、77%、92%，对照组分别 为37%、60%、90%（P＜0.05）。两组临床症状均有改善，治疗组皮肤瘙痒改善率为70.0%，对照组为45.0%（P＜0.05）[中国肝脏病杂志（电子版）2011，1：31]。

2013年第08期《肝脏》杂志上发表的论文收集了2006~2010年上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科收治的90例病毒性肝炎所致肝内胆汁淤积症 患者的数据，分为腺苷蛋氨酸组（治疗组）与常规保肝药组（对照组），比较二组治疗前后症状体征和生化指标的变化，记录不良反应。疗程2周时，治疗组 TBil下降幅度大于对照组，但两者之间差异无统计学意义（P>0.05）；治疗组血清ALT、γ-GT较基线下降幅度大于对照组 （P<0.001）。疗程4周时，治疗组总胆红素、ALT、γ-GT较基线下降幅度均大于对照组（P<0.001）。且患者耐受性良好，无严 重不良反应发生。

随着医学研究的不断进步，人们对胆汁淤积的认识逐渐变得更加清晰和全面，临床医生对胆汁淤积的治疗也更加重视，对于胆汁淤积患者来讲，无论其病因如何，均应采用恰当的治疗策略，及时对胆汁淤积进行针对性的治疗，这样才能最大程度地避免肝损伤发生，改善预后。