近日，来自纽约大学兰贡医学院的Henry Black教授与其同事Jeff Berger教授一同就抗血小板治疗的发展历程进行了探讨。

最初的抗血小板药物——阿司匹林

Dr Black：最初的时候，临床上可用的血小板抑制剂只有阿司匹林，但是现在的抗血小板领域已经发生了巨变。您能否介绍一下该领域的现状、有哪些新进展，未来又会发生哪些事情？

Dr Berger：抗血小板治疗领域的确已经发生了很多改变。在过去很长一段时间内，我们只有1种或2种抗血小板治疗策略，但近5年来新型抗血小板药物不断涌现，它们有各自的疗效，同时也存在一定的安全性问题。

所以，熟悉这类药物并理解其适用情况变得尤为重要。例如阿司匹林，阿司匹林可能是我们最感兴趣的药物之一，希腊名医Hippocrates就已经知道其生产原料是来自柳木的水杨酸，这表明数百年前就已经有医生知道阿司匹林的疗效，并加以应用。有趣的是，最初的阿司匹林广告称该药能够治疗风湿病、眩晕、耳鸣等疾病，而且特别注明它不会影响心脏！但最后还是有学者发现阿司匹林能够影响前列腺素，最终影响心脏及凝血功能。现在我们不断有新的发现，也在坚持使用阿司匹林，我认为阿司匹林是预防心血管事件的重要药物，至少它能够延长部分患者的寿命。

Dr Black：我记得阿司匹林的用药剂量曾达到3000 mg/天，而不是81 mg，由此可见其用药方式发生了巨大转变。当然，也可能是因为小剂量更安全，大剂量用药会带来危险。

P2Y12拮抗剂——氯吡格雷

Dr Black：后来发生了什么？氯吡格雷何时出现？其适用情况是什么？

Dr Berger：除了阻滞血栓素受体（阿司匹林作用方式）以外，噻吩并吡啶（或者说P2Y12拮抗剂）还能够阻滞P2Y12受体（也被称为ADP受体）。虽然氯吡格雷不是首个P2Y12拮抗剂，但它可能是最有名的P2Y12拮抗药物。首个药物是噻氯匹定，但该药可能引发血栓性血小板减少性紫癜（TTP），所以其应用受到较大限制。氯吡格雷的问世在抗血小板治疗领域引起了巨大轰动。证据表明，氯吡格雷联用阿司匹林能够预防多种人群的心脏病发作、卒中、心血管死亡，而且植入支架的ACS患者多需要联合阿司匹林与氯吡格雷治疗。

TRITON-TIMI试验——普拉格雷

Dr Berger：在过去的3年中，抗血小板治疗的原则也随着新药的出现发生了变化，首先就是普拉格雷。普拉格雷是一种起效更为迅速P2Y12拮抗剂，其代谢转化环节更少，能够提供非常有效的血小板抑制作用。

普拉格雷相关的重要试验是TRITON-TIMI，其结果表明普拉格雷联合阿司匹林较氯吡格雷联合阿司匹林能够更有效的减少复合心血管事件。该药的缺点是增加大出血及致命性出血风险。这使我们懂得：药物对血小板的抑制作用越强，其带来的出血风险也会越高，因此明确适用人群非常重要。

PLATO试验——替格瑞洛

Dr Berger：为了有更多的治疗选择，我们又研发出了替格瑞洛。事实上，替格瑞洛并不是一种噻吩并吡啶，但它是P2Y12拮抗剂。与普拉格雷相似，替格瑞洛起效很快，可提供更强效的抗血小板作用。PLATO试验在ACS患者中评估了其治疗效果（替格瑞洛加阿司匹林 vs. 氯吡格雷加阿司匹林），结果表明替格瑞洛不仅降低了复合心血管事件发生率，还减少了心血管死亡及全因死亡事件。

所以，在讨论使用何种药物的时候，我们首先要明确哪些药物能够减少哪些事件。值得警惕的是，替格瑞洛也会增加大出血风险。

适用群体

Dr Black：它对所有患者都有效吗？还是只对部分患者有效？

Dr Berger：PLATO与TRITON试验的受试群体均为ACS患者，所以ACS患者能够使用此类药物。两试验的结果差异很小，在TRITON（普拉格雷）试验中，NSTEACS患者解剖结构一经明确后即接受普拉格雷治疗，STEMI患者可提前接受治疗；PLATO试验受试者在进行冠脉造影前即接受普拉格雷治疗。

PEGASUS试验

Dr Berger：此后我们也进行了其他试验，其中就包括PEGASUS，其目的是明确治疗1年后的管理策略，即双抗治疗满12个月后应该如何处理——去掉P2Y12拮抗剂而保留阿司匹林还是继续使用P2Y12拮抗剂？

Dr Black：我记得的推荐是1年后应停用P2Y12拮抗剂，但那似乎没有任何意义，只是一些研究结果而已。

Dr Berger：的确，指南的措辞总是小心翼翼，双抗治疗时间取决于支架类型、ACS，试验数据也仅局限于12个月，这是信息缺乏导致的。医生的治疗方式也存在较大的差异，有的认为一旦患者用药1年，就应终生用药；也有人认为有效数据限于12个月，所以应该停用。这就是PEGASUS试验的关键所在，他们发现替格瑞洛加阿司匹林较安慰剂显著减少了心血管事件的发生，但同时明显增加了大出血风险。

Dr Black：即使是在3年后？

Dr Berger：应该说若干年后！治疗不可能一成不变，这就是医学的艺术。治疗策略取决于每位患者的固有风险。

个体化治疗

Dr Berger：个体化治疗是我们前进的方向，这早已不再是“一药在手、天下我有”的时代。医生变得更加聪明，药物疗效有强有弱，患者的缺血和出血风险有高有低，所以需要明确哪个患者最适用哪种药物。

Dr Black：有学者认为个体化治疗是要求我们必须做到什么什么，这很荒谬。

Dr Berger：个体化治疗是个容易被误解的概念，我同意你的观点。我们一直在使用生物标志物、肌钙蛋白、CKMB等指标来指导治疗，这就是对个体化或者“精准”医学的很好诠释。我们已经用了太多时间去发现新型药物和新型治疗靶点，所以现在需要用一些时间去思考如何应用已有的药物、教育患者怎样用药并管理好自己。

抗血小板治疗作为一级预防？

Dr Black：你如何推荐？这些药物对一级预防有效吗？

Dr Berger：心血管事件一级预防是另一个被误解的概念，很多研究发现抗血小板治疗在首次心血管事件预防中的应用情况存在较大差异。事实上，目前我们只有一种抗血小板治疗方案，这就是阿司匹林。阿司匹林是唯一被一级预防试验证实有效的药物。一级预防试验CHARISMA发现联用阿司匹林加氯吡格雷在高危患者中的疗效不及单用阿司匹林，提示从未发生过心血管事件的人群不应该进行双抗治疗。

阿司匹林

Dr Berger：高危群体是否应该服用阿司匹林，这是个极好的话题。已有的11项一级预防随机试验都未达到主要终点。

Dr Black：是的，虽然试验没有给出我们想要的答案，但是有时我们还是需要自己做出判断。我猜你的建议是一级预防只能使用阿司匹林，对吗？

Dr Berger：综合这些试验数据来看，研究组受试者的心血管事件减少了10%左右。有趣的是，用于一级预防的阿司匹林倒是预防了癌症的发生。阿司匹林会有副作用吗？它是否具有抗血小板以外的多效性？

它能够抑制前列腺素的产生，因此我们很简单的想到它能抑制血小板，其实阿司匹林还有很多其他作用。千百年来，我们一直在用它抗炎而非抗血小板，当然这需要更大的剂量。有证据显示，低剂量阿司匹林能够预防癌症转移，尤其是在胃肠道中，所以胃肠道癌症高危人群及心血管高危人群都是获益人群。

Dr Black：是的，识别这类人群的方法之一是长期观察，因为最重要的心血管病风险因素就是年龄。最终，每个人都会满足弗雷明汉评分的治疗标准。感谢您的分享！