克罗恩病是一种胃肠道的慢性复发性炎症性疾病，会导致终身病体、生活质量受损以及预期寿命的减少。免疫抑制药物是治疗克罗恩病的标准药物，但有些患者对这种药物没有反应或者失去反应。而造血干细胞移植（HSCT）可能在上述的耐药病例中发挥着一定的作用。

同种异体 HSCT 在基因水平上重置了患者的免疫系统，而自体 HSCT 能够通过免疫消融和未定型干细胞替代来清除异常的克隆细胞，从而产生一个更新换代的 T 细胞库。很多病例报告和病例分析都描述了在一部分克罗恩病患者中，给予自体或同种异体 HSCT 治疗能够使他们获得长期免处理性疾病逆转的效果。

为了跟进上述研究富有前景而又初步的数据，英国诺丁汉消化疾病中心的 Hawkey 博士等人进行了自体干细胞移植国际克罗恩病（ASTIC）试验，以评估自体 HSCT 对耐药性克罗恩病患者的疾病活动、粘膜愈合和生活质量等方面的效果。这篇论文最近发表在 JAMA 杂志上。

研究简介

本设计方案采用多中心（6 个欧洲国家的 11 个中心）、小样本、平行组随机临床试验设计方法。分为试验组（23 例）和对照组（22 例），分别立即接受 HSCT(试验组) 和标准药物治疗 1 年后再接受 HSCT (对照组)。

观察治疗时间为 1 年，观察结束后，进行持续性疾病缓解状况、克罗恩病活动指数（CDAI）、是否至少最后 3 个月内不使用皮质激素或免疫抑制剂或生物制剂、胃肠道内克罗恩病活动的放射学和内窥镜证据等主要指标的统计分析。整个临床试验完全遵循赫尔辛基宣言，并按照 GCP 的标准制定并监控执行。

纳入标准：患有持续性难治性克罗恩病而无法耐受手术的患者；年龄 18-50 岁；虽然服用除皮质激素之外至少 3 种免疫抑制剂或生物制剂但依然存在受损的生活质量（炎症性肠病调查表 [IBDQ] 得分＜170 或欧洲生活质量的视觉模拟量表 [EQ-VAS] 指数＜85 或 Karnofsky 行为指数＜80）。

排除标准：合并器官衰竭或其他严重并发症；活动性感染；存在感染风险，包括肺结核病病史；营养不良；研究期间怀孕或者不愿意采取避孕措施的妇女。

所有患者均服用环磷酰胺和非糖基化粒细胞集落刺激因子以促进干细胞动员。为避免动员期间出现免疫抑制，根据标准协定减少或中止患者服用皮质激素和免疫抑制药物。当 CD34+ 细胞数超过 20×104/mL 时，患者需要接受白细胞去除法来达到 CD34+ 细胞数为 3×106～8×106/kg 的指标。

干细胞动员成功的患者则被随机分为立即接受 HSCT 或者标准药物治疗 1 年后再接受 HSCT。对立即接受 HSCT 的患者采取血液及骨髓移植的欧洲团体（EBMT）推荐的中等强度治疗方案。在治疗期间所有患者都能接受普遍性治疗。在随访期间所有患者都能接受针对克罗恩病的标准药物治疗以及肠内或肠外营养支持治疗。

一般资料：患者在基本条件方面均无统计学差异。试验组与对照组干细胞动员后 CD34+ 细胞数分别为 9.0×106/kg 和 9.2×106/kg；白细胞去除平均 30 天后试验组接受 HSCT 前的预处理，并于 6 天后灌注未经筛选的干细胞；移植平均 16 天后患者的中性粒细胞数为 0.5×109/L，移植平均 18 天后，患者的血小板数为 20×109/L。

主要疗效评价指标的比较：在持续性疾病缓解状况、最后 3 个月内无活动性治疗以及至少最后 3 个月内 CDAI＜150 和放射学和内窥镜下无活动性病变三个方面，试验组和对照组的组间差异均无统计学意义。在各个移植中心之间，主要疗效评价指标的差异无统计学意义。

次要疗效评价指标的比较：在内窥镜下疾病的活动情况（由克罗恩病简易内窥镜下得分 [SES-CD] 表示）和患者的生活质量（由欧洲生活质量的视觉模拟量表 [EQ-VAS]、欧洲生活质量的 5 个方面调查表 [EQ-5D]、炎症性肠病调查表 [IBDQ] 和 Karnofsky 行为指数表示）方面，试验组和对照组的组间差异均无统计学意义。

安全性评价：预处理和移植后的 100 天里两组发生严重不良事件的例数比较后无统计学差异。感染是最常见的严重不良事件，其中 5 名患者发生病毒感染，8 名患者发生中性粒细胞减少性脓毒症，2 名患者发生肺炎，3 名患者发生肛周脓肿。此外，14 名患者的克罗恩病病情出现加重，1 名患者因急性肝衰竭死亡。

作者主要观点

在不能耐受手术的难治性克罗恩病成年患者中，接受 HSCT 的患者与接受传统疗法的患者相比，在 1 年的持续性疾病缓解状况方面没有统计学上的显著改善，反而在试验的毒性方面存在显著的升高。

因此，不建议对难治性克罗恩病患者广泛使用 HSCT 进行治疗。

本次研究因缺乏 HSCT 后患者生存质量得到明显改善的证据，无法证明 HSCT 在实现持续性疾病缓解方面具有优越性，但这是由研究对象数量少且治疗后出现较多不良事件造成的。

本次试验中有一名患者因肝衰竭死亡，故将来采用 HSCT 对克罗恩病进行研究时建议预防性使用去纤维蛋白多核苷酸或胆烷酸护肝。

本次研究的分析对将来再次研究 HSCT 对难治性克罗恩病患者的疗效起到了一定的指导和保障作用。 由于毒性仍将是 HSCT 治疗克罗恩病患者后最大的障碍，故后期的研究试验还应注重识别能提示患者发生不良反应风险或治疗后效果的因素，这样在临床实践中采用 HSCT 治疗患者才能更安全、更有效。