10年前，两位澳大利亚医师巴里?马歇尔(BarryMarshall)和罗宾?沃伦(RobinWarren)因证实幽门螺杆菌与消化性溃疡的关系等三项重大贡献而获得诺贝尔医学或生理学奖。这是对临床医生特别是消化科医生极大的鼓舞。他们异常出色地辨认出新奇事物意义和作用的非凡能力，以及不畏艰辛把事情弄个水落石出的精神，值得我们学习。

今年恰逢幽门螺杆菌发现获诺贝尔医学或生理学奖10周年、《螺杆菌先驱者》中文版问世以及我国学者屠呦呦荣获诺奖。本刊借此之际，从医学发展角度讲述幽门螺杆菌发现历程中鲜为人知的故事以及诺奖背后的思考，并特邀陆红教授等介绍当前该领域最新研究进展和未来研究方向(D1~D3版)，期望中国医生把握幽门螺杆菌研究未来走向，相信“机遇属于那些有准备的人”。

昨天：幽门螺杆菌发现历程

“以身试菌”的年轻医生

科赫法则是用以验证细菌与疾病关系的重要方法，被奉为传染病病原鉴定的金科玉律。Warren和Marshall在正是严格按照该法则，最终证实了幽门螺杆菌与慢性活动性胃炎和消化性溃疡的关系。

1983年，澳大利亚皇家珀斯医院的病理学家RobinWarren和年轻胃肠科医师BarryMarshall在通过W-S银染法观察到胃黏膜活检组织中的幽门螺杆菌以及该菌感染与慢性活动性胃炎的关系密切后，进行了大型连续性临床研究，发现几乎所有慢性活动性胃炎、十二指肠溃疡或胃溃疡患者的胃黏膜组织中均有细菌的存在，因此提出胃部新发现的细菌可能是上述胃十二指肠疾病的病因，该研究首先验证了科赫法则第一条：“在每一病例中都出现相同的微生物，且在健康者体内不存在”。

科赫法则第二条是：“要从寄主分离出这样的微生物并在培养基中纯化培养出来”。Marshall与古德温(Goodwin)实验室的微生物学家珀曼(J.Perman)合作，在经过34次培养失败后，幽门螺杆菌最终在1982年的复活节期间被成功分离培养出来。

虽然验证了科赫法则第一条和第二条，但还有第三条和第四条需要验证。科赫法则第三条：“用分离纯化培养的微生物接种到健康的易感宿主后，必须引起同样的疾病发生”。因此，在成功分离培养幽门螺杆菌之后，Marshall“以身试菌”，亲自喝下了幽门螺杆菌液。在喝下菌液的第10天，Marshall的胃黏膜组织学检查显示为胃炎。除了Marshall外，莫里斯(Morris)和尼科尔森(Nicholson)也亲自喝下了幽门螺杆菌液。在喝下菌液的第3天，Morris出现了中重度的上腹部疼痛。在第11天，幽门螺杆菌成功地从Morris的胃部活检组织中分离培养出来，而且组织学检查证实Morris患上胃炎。这进而验证了科赫法则第四条：“从试验发病的寄主中能再度分离培养出这种微生物来”。

Marshall和Warren虽然发现了幽门螺杆菌，也证实了其感染与胃炎和消化性溃疡的关系，但是该发现在经历漫长时间后，才最终被胃肠病医生接受。此前医学界主流观点为，消化性溃疡是一种酸相关疾病。“人们拒绝接受那些不在他们理解范围之内的事实”。许多医学权威不相信一个小小的细菌可以导致胃炎、消化性溃疡、淋巴瘤和胃癌。

与诺奖擦肩而过的螺杆菌先驱者

幽门螺杆菌是不是Warren和Marshall首次发现的呢?显然不是。Marshall主编的《螺杆菌先驱者》收集了很多国家从事幽门螺杆菌研究的学者撰写的论文。该书指出，早在1892年，意大利病理科医师朱利奥?比佐泽罗(GiulioBizzozero)就在犬胃黏膜中发现了螺杆菌，并绘制了螺杆菌图。上世纪60年代，进伊藤(SusumuIto)和艾德里安?李(AdrianLee)等均在他们的实验室发现螺杆茵。1978年，上海交通大学医学院附属仁济医院施尧医师在作研究生课题“慢性胃炎的胃黏膜扫描电镜研究”时，也在胃黏膜上发现了这种弯曲的细菌，但当时以为这种细菌是“过路”菌而未引起重视。因此，Warren和Marshall1982年在胃黏膜上发现弯曲杆菌并不是首次，但他们确实是首次从人胃黏膜中培养和分离出幽门螺杆菌，将幽门螺杆菌感染与活动性胃炎和消化性溃疡联系起来，并证明幽门螺杆菌可引起活动性胃炎。

更不可思议的是，在幽门螺杆菌被发现之前，许多医生已经使用抗生素治疗。希腊全科医生约翰?莱考蒂斯(JohnLykoudis)在二战后就提出了对胃炎和消化性溃疡发病机制的独特见解和具有显著疗效的独创性治疗方案，但在获得医疗机构、希腊监管局和制药企业认可时遇到很大障碍。Lykoudis还遭受雅典医学协会给予纪律处分及4000希腊元的罚款，抱憾而终。《螺杆菌先驱者》一书指出，Lykoudis失败的最主要原因是他的理论与已有教条相违背。据介绍，中国医生早在1972年使用呋喃唑酮治疗消化性溃疡，随后在全中国范围内广泛应用。

通过这些事，学者们是否应该追思几个假如：假如当年我们不以古板的概念为圣旨，不去嘲笑那些用抗生素治疗溃疡病的医生，而是去深究其机理;假如当时我们发现了“毛毛虫”，不把它当成污染去看，而是穷追下去;假如临床医生在从事临床工作的同时做些基础研究，多学点身外本领，掌握一些诸如细菌培养、生化、免疫等研究技术……如果有上面这些假如并循此研究下去，也许能够收获诺奖。

今天：幽门螺杆菌感染及诊治现状不容乐观

时至今日，Warren和Marshall发表关于幽门螺杆菌的论著巳过去30余年，我们对幽门螺杆菌感染的诊治以及相关疾病的关系有了较深入的了解：目前已有易行、可靠的幽门螺杆菌诊断方法和有效的根除治疗手段;幽门螺杆菌被列为胃癌1级致病因子，长期人群现场干预试验结果显示，人群根除幽门螺杆菌可显著降低人群胃癌发生率。通过规范治疗，幽门螺杆菌及相关疾病可以缓解和治愈。然而，目前的中国依然是一个幽门螺杆菌高感染国家，全国人群感染率约56%。文献报道，我国人群中感染因素占恶性肿瘤疾病负担的26%以上，其中幽门螺杆菌感染相关疾病负担约占其中三分之一，我国属于胃癌疾病高负担国家，胃癌高发区覆盖辽宁、山东、甘肃、江苏、福建等多地的数亿人群。这是中国家庭(特别是农村家庭)因病致贫、因病返贫的重要原因之一。

明天：幽门螺杆菌防治仍大有可为

2014年，同为胃癌疾病负担严重国家的日本，启动了旨在通过全人群根除幽门螺杆菌降低胃癌发病率的计划，引起了广泛关注。2015年，第三军医大学的邹全明教授所研发的幽门螺杆菌口服重组疫苗，已在江苏省赣榆县完成了随机、双盲、安慰剂对照的临床三期试验，试验研究结果发现，此疫苗可大幅减少幽门螺杆菌的感染率，且有效性高达70%，同时，该疫苗持续保护作用可达3年，相关研究结果已发表于2015年7月《柳叶刀》(Lancet)杂志上。这是幽门螺杆菌研究领域具有划时代意义的事件。

上述事实充分说明，在幽门螺杆菌的发现者获诺贝尔奖10年后的今天，仍有许多未知有待深入探索，例如探索幽门螺杆菌疫苗(预防性和治疗性)、高耐药地区治疗新路径等。

事实上，临床医生如能在掌握临床医学知识之余，兼具一些公共卫生思维和卫生经济学视野，通过已有幽门螺杆菌感染诊治手段，规划并落实基于(高危)人群的根除策略、提高社会对幽门螺杆菌感染的认知程度以及提高治疗药物可及性等一揽子综合策略，都将使幽门螺杆菌防治有所突破。

相信，经过学界不懈努力，人们在与幽门螺杆菌的战斗中，最终能取得胜利。(本文由杨力实根据马歇尔主编《螺杆菌先驱者》一书、萧树东教授文《医学发展的里程碑》及樊代明教授文《诺贝尔奖后的遗憾》等资料综合整理报道)