慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary diseases, AECOPD)是慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary diseases ,COPD)患者的重要临床病程,频繁发作的急性加重对COPD患者的生活质量产生巨大负面影响,使患者的肺功能恶化加速,也是COPD患者住院和死亡的重要原因。长期以来,对于细菌在AECOPD的作用以及COPD如何使用合理抗生素一直存在争议,本文就此作一阐述。

一、慢性阻塞性肺病急性加重的定义和原因

长期以来,Anthonisen等提出的以气急加重、痰量增加和脓性痰3项主要参数一直被人们所认可,并将AECOPD分3型。I型:3项参数全部具备。II型:3项参数中具备2项。III型:仅有1项, 或同时具备下列5 项之一者①近5d内有上呼吸道感染史;②非细菌性感染所致发热;③哮鸣音增加;④咳嗽加重;⑤呼吸频率或心率增加超过基础值20%。但是关于呼吸道症状的严重程度、以及症状持续时间和肺功能的恢复时间等均缺乏统一的共识。最新的GOLD2011版指南把AECOPD定义为:以呼吸道症状加重为特征的临床事件,其症状变化程度超过日常变异范围,并导致药物治疗方案改变。

AECOPD的原因通常包括:(1)呼吸道感染:最常见,包括细菌或病毒等;(2)空气污染;(3)合并肺炎、肺栓塞、心衰、心律失常、气胸和胸腔积液等;(4)约1/3病因不明,表现为急性加重的易感性,每年急性发作≥2次,称之为“频繁急性发作者”,这也许是COPD的一种亚型。另外,稳定期治疗的中断也是急性加重的原因之一。

二、AECOPD与细菌感染

长期以来,对于细菌感染在AECOPD的作用一直存在争议,AECOPD期抗生素的使用是否合理更是争论的焦点。Hirschmann提出至少应在下列标准中得到若干证据, 才能说明细菌在AECOPD 中的作用: (1)这种细菌应在急性加重期较缓解期具有更高分离率(流行优势) ; (2)慢性定植患者应在急性恶化期具有更高的细菌浓度; (3)血清学试验应显示在急性加重期出现免疫学反应; (4)疫苗预防应可以减少其发作频率;(5)支气管活检病理组织上应显示相应病原菌的侵袭和符合该种细菌感染引发的炎症反应; (6)含安慰剂的对照试验应显示抗菌治疗能缩短急性加重的病程和减轻严重程度; (7)抗菌治疗的症状改善应与细菌清除相符, 临床治疗的成功应与所使用药物的抗菌活性相关, 亦即所分离细菌应对所采用的抗菌药物敏感。按这些标准衡量, 目前有用的研究资料均不能确切的证明细菌感染在AECOPD中的致病作用。急性加重即使严重到需要住院的患者,采用非常严格的采样技术, 其细菌分离率仅有50%左右。而且有前瞻性,纵向队列研究显示急性加重期细菌浓度没有增加或仅有轻度增加。关于血清学试验目前尚缺少标准化的测试方法。有几篇报道并未揭示在急性加重期有抗体滴度的改变。非对照的小样本的肺炎链球菌疫苗预防研究未能证明其对COPD的有益作用; 流感嗜血杆菌疫苗的试验结果是混乱的, 尽管提示此种疫苗有某些有益作用, 但未能显示其对该菌特异性免疫反应的改善。组织学和痰细胞学研究没有显示作为细菌感染特征的中性粒细胞增加, 相反大多见到的是嗜酸性粒细胞增加。支持抗菌治疗有益的研究报道中多数也仅有40%急性加重患者显示有效。而关于抗菌治疗文献的Meta分析表明, 至少在轻度AECOPD 患者抗菌治疗没有任何裨益。

尽管有以上种种不支持因素,我们始终不能摆脱细菌感染在AECOPD中的“阴影”。目前关于细菌感染在AECOPD的作用存在着两个学说:细菌阈值假说和新型菌株假说。正常健康人群,下呼吸道几乎无细菌生长。而多种方法[(包括诱导痰、支气管肺泡灌洗液(bronchoalceolar lavage fluid,BALF)、支气管镜防污染毛刷(protective specimen brush,PSB)等)]均显示,25%-50%的稳定期COPD患者,下呼吸道存在细菌定植,且肺功能越差,定植率越高。2002年Miravitlles最早提出在COPD 稳定期患者气道内存在低浓度的细菌寄居,在机体免疫功能作用下,这些细菌与机体保持平衡状态,而在各种外因或机体发生变化后,这种平衡被打破,一旦菌量骤增超过某个阈值,就会出现气道炎症反应,产生临床症状,导致AECOPD。多项研究证实,与稳定期相比,AECOPD期间,气道细菌负荷量增加。

不同患者急性加重的阈值不同,调节这些阈值的修正因素包括:内源性因素,如肺功能损害程度、吸烟、气道高反应性、慢性粘液分泌亢进、防御机制损害、高龄、合并症等,以及外源性因素,如细菌种类、寒冷、空气污染、治疗措施等。修正因素的类型和数量使不同患者产生急性加重情况所需要的细菌浓度不同。当修正因素很多时,急性加重所需要的细菌量很低甚至为0,此即粘液型急性加重; 相反, 如果很少或者没有其他修正因素时, 急性加重则需要高浓度的细菌负荷。对于低阈值(低细菌负荷)而由多种修正因素诱发的AECOPD抗菌治疗很少有效, 而对高阈值(高细菌负荷)、少修正因素诱发的AECOPD抗菌治疗则是有效的。

既往支持细菌载量学说的研究多是横断面研究,而且常规细菌培养方法表明AECOPD 的致病菌与下呼吸道内的慢性定植菌相同,但无法进一步区分致病菌菌株的不同,无法检测菌株抗原的变异。细菌阈值假说也逐渐受到“新致病菌株学说”的挑战。一项前瞻性、纵向队列研究,历时81个月,完成104例COPD患者3009次随访,对痰标本进行潜在致病菌分子分型。结果显示,以前稳定期存在的未分型的流感嗜血杆菌、溶血嗜血杆菌、卡他莫拉菌菌株浓度与AECOPD时无明显差别,甚至在AECOPD时期,痰标本中肺炎链球菌浓度低于稳定期。但是,流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌新菌株的浓度在AECOPD时期明显升高。另一项前瞻性研究[9]显示,81例患者随访56个月,每月常规留取稳定期以及AECOPD时的痰标本,结果显示气道内定植菌菌株并非保持不变,而是会发生菌株抗原的改变,提示COPD患者下呼吸道的细菌感染是一个动态的、复杂的过程,并且流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌的新型菌株与AECOPD相关。多项研究证实AECOPD时可以检出稳定期定植菌的新型致病菌株,所以认为AECOPD可能并不是原定植菌引发的,而是由新致病菌株的获得或菌株抗原决定簇的改变导致感染。

三、AECOPD与病毒感染

目前的研究已证实,1/3~2/3的AECOPD可检测到病毒。与细菌相似,病毒同样存在定植,Rohde G等人研究发现,AECOPD时期病毒检出率明显高于稳定期(56% vs 19%)。Antoni Rosell等人研究显示AECOPD同时伴有鼻病毒PCR (+)和流感嗜血杆菌培养(+)的患者,临床症状更重,痰细菌载量更高(108.56 cfu/mL vs. 108.05cfu/mL, p=0.018) ,血IL-6水平更高(13.75 pg/mL vs. 6.29 pg/mL, p=0.028)。

由此看来,AECOPD时病毒感染和细菌感染可以同时存在,并且关系密切。病毒可以改变呼吸道上皮细胞受体表达,从而增加气道细菌粘附和侵入。而细菌感染同样可以导致病毒易感性增加。

四、AECOPD的抗生素治疗

虽然我们在实际临床工作中,绝大多数AECOPD患者都会使用抗生素,但AECOPD的抗生素的使用始终存在争议,主要在于很多研究结果不一致,其主要原因包括:研究中没有区分支气管炎(急性或慢性)与AECOPD; 以及研究中无法判定患者是否存在肺炎等。

鉴于AECOPD有很多原因,找到患者急性加重是由细菌感染所致的预测因素,就能为我们合理选择抗生素提供指导依据。Soler N研究发现,一次用力呼气容积(Forced expiratory volume in one second, FEV1)<50%(预测)、每年≥4次急性发作、近3年内有住院史、脓性痰可以作为预测AECOPD时细菌感染的因素[比值比(odds ratio,OR值)分别为2.27, 6.91,4.13, 27.20, P均<0.01]，Stockley RA对121例AECOPD患者,随访至2月后的稳定期,结果显示AECOPD期黄脓痰和白粘痰细菌培养阳性率分别为84%和38%(P<0.01),而在稳定期分别为38%和41%(P>0.05)。同时发现,脓性痰反应气道高负荷细菌载量的敏感性为94.4％,特异性为77.0％,提示可能从抗生素治疗中获益。

很多研究显示,对于需要机械通气(有创伤或无创伤)的AECOPD患者,不使用抗生素,死亡率增加,继发院内获得性肺炎增加。使用抗生素可明显降低住院期间抗生素额外使用率,缩短机械通气时间和总住院时间。五项随机对照试验[15]支持AECOPD时抗生素的使用,而且对于需要住院治疗的AECOPD患者,这一效应会更明显[相对危险度(relative risks,RR), 0.34; 95% 置信区间(confidence interval CI), 0.20 to 0.56; P=0.48]。因此,目前看来,对于病情较重需要住院的AECOPD患者,使用抗生素治疗,已被广泛认可。

目前指南对AECOPD的抗生素使用推荐如下:关于抗生素在COPD中的应用时机,在有下列情况者,建议使用抗生素:(1)AECOPD患者满足以下三条主要症状:呼吸困难加重、痰量增加、出现脓性痰(证据 B);(2)AECOPD患者满足以上两条主要症状,但出现脓性痰必须是两条其中之一(证据C);(3)出现严重的AECOPD,需要进行有创伤或无创伤的机械通气(证据 B)。推荐的抗生素的使用疗程通常为5-10天(证据D)。

AECOPD 抗生素 慢性阻塞性肺疾病 急性加重

AECOPD常见的病原体包括流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、肺炎衣原体、肠杆菌、绿脓杆菌等(见表1),而抗生素的选择常需根据当地的细菌耐药情况决定。

此外,在前述“细菌阈值假说”的基础上,COPD抗菌治疗新策略,一方面要关注患者短期疗效,包括迅速改善患者症状,改善肺功能,减少细菌负荷,加快AECOPD恢复速度,缩短恢复时间。另外一方面还要关注患者长期预后,包括减少AECOPD频率,延长两次发作间期,延缓病情进展,改善患者生活质量及减轻社会、经济负担。MOSIAC(moxifloxacin with standard antibiotic therapy in acute exacerbation of chronic bronchitis)研究比较了口服莫西沙星(400mg,每日1次,疗程5天)治疗慢性支气管炎急性加重患者是否比标准治疗方案(阿莫西林500mg,每日3次,或克拉霉素500mg,每日2次,或头孢呋辛酯250mg,每日2次,疗程均为7天)疗效更佳。结果显示,莫西沙星组患者的临床治愈率明显高于标准治疗组。莫西沙星组患者至下次出现急性加重的间隔为132.8天,明显长于标准治疗组的118.0天(P=0.03)。MOSAIC研究结果显示,与标准治疗方案相比,莫西沙星组可能对气道内细菌的杀灭程度更彻底,因此,获得了更长的缓解期。该结果从细菌阈值理论的角度解释了选择能覆盖能引起AECOPD主要病原体的抗生素可有效降低气道内的细菌负荷,从而减少COPD的急性发作次数和改善患者预后。新近结束的Pulse研究,旨在探讨COPD缓解期预防性使用莫西沙星间歇脉冲疗法是否可减少AECOPD却不引起细菌耐药。该研究纳入1132例稳定期COPD患者,随机接受莫西沙星口服400mg,每日一次,或口服安慰剂,疗程均为5天,每8周重复1次,共6次。结果显示,莫西沙星组AECOPD发作次数为0次的患者占56.4%,安慰剂组为50.8%;莫西沙星组急性加重3次或以上的患者为7.7%,安慰机组为8.8%,莫西沙星组比安慰机组临床疗效更好(OR:0.75, 95% CI: 0.565~0.994, P=0.046)。亚组分析表明,莫西沙星组对于有脓性或粘液脓性痰患者具有更好的疗效(OR:0.546, 95%CI: 0.355~0.839, p=0.006),这也证明了粘液脓性或脓性痰患者更能从该治疗中获益。关于COPD稳定期抗生素的应用存在着很大争议,因此,仍需进行大量的临床研究。