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肾癌研究与治疗的新进展

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作者:魏强 雷钧皓 来源:医学论坛报 2016-01-13 10:13

  2014年美国临床肿瘤学会生殖泌尿肿瘤研讨会(2014ASCO-GU)近日在旧金山召开。本次研讨会涉及泌尿生殖系统各部位的多项研究,其中与肾癌相关的亮点主要集中在基因研究、新的靶向治疗药物及预后模型的建立等多方面,尤其是有关较难处理的转移性肾癌(mRCC)研究占了很大比重。下面由四川大学华西医院的魏强教授结合2014ASCO-GU的相关内容总结概述肾癌基因研究与治疗的最新进展。

基因研究

科学家们将分子分析技术应用于肾细胞癌(RCC)的基础研究中,已发现与RCC发生和进展相关的众多调控通路改变。

美国国立卫生研究院(NIH)资助的一项研究,对400例肾透明细胞癌患者的病理特征、基因组改变、DNA甲基化谱、RNA和蛋白组特征进行分析,发现了 19个有意义的基因突变,VHL/HIF、PI3K/AKT和DNA甲基化信号通路也常有改变。与细胞代谢相关的诸多基因异常表达与不良预后相关。这些成 果为寻找可行的RCC治疗靶点指出了可能的方向。

RCC的异质性极强,2014ASCO-GU教育文集中,拉金(Larkin)报告RCC原发灶和转移灶65%的基因突变存在差异,且并非见于每个标本 中。RCC基因呈分枝演化模式,驱动突变VHL缺失为“树干”,启动肿瘤发展,随后在不同瘤灶发生明显的亚克隆“分枝”突变事件。治疗应靶向于每个癌细胞 都存在的“树干”突变,但选择性压力会很快导致耐药。

靶向治疗

一般来说,进展期RCC常对化疗药物(如吉西他滨、长春新碱、5-氟尿嘧啶等)和激素不太敏感,同时对细胞因子如干扰素α、白介素-2等的治疗有效率也偏低,且长期使用的副作用较大,临床迫切需要对传统治疗方法进行革新。

2005年,多靶点生物靶向药物索拉非尼的批准揭开了靶向药物治疗晚期RCC的新篇章。随后,针对不同肿瘤调控靶点的药物如舒尼替尼、阿昔替尼、替西罗莫司等也相继被美国食品与药物管理局(FDA)批准。这些新药为众多难治的mRCC患者带来了新的希望。

PD-L1及其抗体MPDL3280A

PD-L1的发现及其抗体药物的开发为mRCC患者带来了曙光,称得上是近期mRCC靶向治疗的经典案例。PD-L1是肿瘤细胞表面的一种蛋白分子,如保 护伞一样帮助肿瘤细胞逃避免疫监视,合成的PD-L1特异性抗体药物MPDL3280A与PD-L1结合后封闭了其保护伞作用,使肿瘤细胞暴露于机体的免 疫系统,随即被T细胞消灭。

2013年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告了一项研究,将53例mRCC患者随机分为不同剂量MPDL3280A治疗的4组,结果显示4种剂量组 患者的肿瘤实体都发生了不同程度的缩小,并且在24周治疗期结束后肿瘤体积并未明显反弹,约一半的患者没有发生疾病进展,所有患者均未出现治疗相关的死亡 事件和严重副反应,显示出患者对该靶向药物具有良好的耐受性。同时该研究发现,肿瘤实体缩小的程度,与肿瘤表达的PD-L1和白介素-17量呈显著正相 关。

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)

来自TKI家族的两种靶向药物舒尼替尼和帕唑帕尼作为一线治疗方案对mRCC亦显示出良好的效果。Ⅲ期头对头临床试验(COMPARZ)纳入了1110例mRCC患者,随机接受帕唑帕尼或舒尼替尼。

结果显示,帕唑帕尼组和舒尼替尼组分别有31%和24%的患者肿瘤缩小,两组的无进展生存(PFS)期(8.4个月和9.5个月)和总生存(OS)期(28.4个月和29.3个月)相当。不良反应方面,舒尼替尼组重度疲劳、手足综合征、血小板减少的比例更高。

因此,帕唑帕尼和舒尼替尼对患者的生存获益相似,而帕唑帕尼的安全性更好,可使患者的生活质量更优。既然TKI靶向药物效果如此明显,那么将其与“老牌”多靶点靶向药物索拉非尼联用或序贯使用是否会产生更好的结局?

2014ASCO-GU上报告的SWITCH研究(摘要号393)做出了回答。基于药物联用后会产生不可耐受的细胞毒性,研究者选择了序贯疗法,将365 例mRCC患者随机分入了先后使用索拉非尼、舒尼替尼(So-Su组)或先后使用舒尼替尼、索拉非尼(Su-So组),结果欣喜地发现,两组的PFS为 12.5个月和14.9个月,OS达到了31.5个月和30.2个月,PFS明显优于单用舒尼替尼,OS也超越了30个月,上升了一个台阶,成为目前已有 mRCC靶向治疗报告中OS获益最大者。

血管紧张素系统抑制剂(ASI)治疗

既往的诸多研究表明,血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)对血管及肿瘤的发生均有调控作用。那么,在当今肿瘤靶向治疗的时代,如果在靶向药物的基础上,应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻断剂(ARB)设法阻断ATⅡ的作用,肿瘤患者是否能从中获益?

2014ASCO-GU会议上拉娜?麦凯(Rana R.McKay)等报告的研究(摘要号437)对此给予了肯定的回答。该研究回顾分析了近10年来的10项Ⅱ~Ⅲ期临床试验,共纳入了4736例mRCC 患者,治疗方案包括单用靶向药物(舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、替西罗莫司)、贝伐珠单抗+替西罗莫司或干扰素α、替西罗莫司+干扰素α、单用干扰素 α。

其中共有1383例(29%)患者基线时或研究最初30天内服用ASI(84%因伴发高血压病)。单因素与多因素分析均显示,ASI服用者较未服用者可显 著提高PFS期(8.3个月对6.5个月,P=0.0042)和OS期(25.6个月对17.3个月,P<0.0001)。

因此我们建议,在治疗mRCC时可考虑联用ACEI或ARB,对靶向药疗效起到协同作用,从而使患者生存得到更大改善。

手术治疗

对mRCC而言,在当今以靶向治疗为趋势的大背景下,减瘤手术(CN)似乎显得相形见绌,甚至很多临床医师传统观念认为CN是一种姑息手段,其实不然。

国际mRCC数据联盟(IMDC)召集了世界范围25个研究机构共同参与(摘要号396),共纳入3537例mRCC患者,CN与未行CN的对比结果显示 CN显著延长了患者的OS期(20.6个月对9.5个月,P<0.0001),而且预期寿命越长的患者,CN带来的获益越大。该研究充分说明了CN对改善 患者生存仍具重要地位。

而对于非转移性RCC,部分或根治性肾切除术仍是治疗的金标准。需要关注的焦点问题在于确定术后的随访时间,及早发现肿瘤复发。美国泌尿外科学会(AUA)指南建议肾切除术后随访5年,美国国立综合癌症网络(NCCN)的标准则较随意。究竟随访多长时间才合适?

2014ASCO-GU上研究者回顾了3725例非转移性RCC患者的临床数据(摘要号402),结果显示30%~65%的复发超过术后5年。AUA称因 缺乏≥5年的数据,故随访期止于5年。这显然未考虑肿瘤组织学亚型、恶性程度分级等因素。未来应建立以上述因素为基础的个性化随访时间评估模型。

预后模型

在mRCC预后预测方面,IMDC建立的预测模型(摘要号398)是本次ASCO GU的又一亮点。IMDC对3537例mRCC患者的数据进行分析,确立了6项不良临床因素指标:卡氏评分(KPS)<80;确诊距治疗的时间<1年;贫 血;血小板减少;中性粒细胞增多;高钙血症,各指标权重1分,从而将患者分为3个预后风险组:低危组(0分)、中危组(1~2分)和高危组(3~6分), 其中位OS期分别为43.2个月、22.5个月和7.8个月。

IMDC预后评估模型已通过临床实践验证可行有效,较之前的纪念斯隆-凯特林癌症中心(MSKCC)模型更准确,可操作性也更强,值得临床推广应用。

其他指标如肾切除史、肝脏、骨骼转移情况等也可能影响预后,但这些因素及IMDC纳入指标均是在个体层面上考虑。

下一步研究应致力于收集个体患者肿瘤组织的微小RNA(miRNA)、基因组及单核苷酸多态性方面的信息。以这些肿瘤特异性生物分子标记为核心建立的预测模型,才能更科学、更精确地判断mRCC的预后情况。

随着对肾癌发生及调控机制认识的不断深入,针对单一或多靶点的抗肿瘤新药将会不断问世。医学工作者应共同努力,建立以靶向治疗为基础包括手术、免疫疗法在内安全有效的综合治疗方案,为更多的肾癌患者带来新生的希望。 

关键词: 肿瘤 肾癌

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