2型糖尿病和肥胖症已经成为全球范围的大流行疾病，而肥胖是胰岛素抵抗、高血压、2型糖尿病、睡眠呼吸暂停等多种心血管疾病危险因素的核心。已有研究显示，男性肥胖患者常伴随性腺轴功能减退，睾酮水平明显降低。睾酮可促进蛋白质合成，增加男性活动能力；睾酮不足，会对糖、蛋白质和脂肪的代谢产生不良影响。

多项流行病学调查研究显示，男性睾酮水平降低的人群，将来发生2型糖尿病的风险显著增加；因前列腺癌而降低睾酮的治疗，会明显增加胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生。目前，对于男性肥胖伴发的性腺轴功能减退症（MOSH）尚缺乏足够的重视。本文将围绕疾病的发生率、发病机制以及治疗措施进行讨论。

何为MOSH?如何诊断?

人下丘脑-垂体-睾丸轴受很多因素的精密调控。肥胖男性睾酮水平明显降低，促性腺激素[卵泡刺激激素（FSH）和黄体生成素（LH）]水平正常或轻度降低；在除外下丘脑垂体占位性病变及其他影响性腺轴功能的慢性疾病后，可考虑MOSH的诊断。

MOSH常有睾酮缺乏相关的临床表现，如勃起功能障碍（ED）、性欲减退、乏力、记忆力降低、情绪低落、骨量减少/骨质疏松以及腹部脂肪增多。

一项以社区居民（40~79岁中老年男性）为对象的研究显示，血总睾酮<8nmol/L和性欲降低有关，<8.5nmol/L可引起ED，<11nmol/L和晨勃次数减少有关，<13nmol/L可能引起机体活力降低。因此，在临床中以睾酮水平<8nmol/L或游离睾酮<220pmol/L作为诊断MOSH的标准，促性腺激素（Gn）可偏低或正常。

MOSH的发生率和肥胖的严重程度相关。在体质指数（BMI）>30kg/m2的人群中，性腺功能减退症的发生率为40%~50%。北京协和医院内分泌科的一项横断面研究显示，睾酮水平和体重、腰围呈负相关性；在腰围≥100cm者中，睾酮水平≤10nmol/L的发生率为85.7%。

根据目前对于MOSH的认识，诊断包括以下要点：①BMI>30kg/m2；②有性腺功能减退症的症状，包括性功能异常、男性乳房发育（GM）、阵发潮热、乏力、情绪低落等；③在性激素结合球蛋白（SHBG）正常的情况下，重复测定两次血总睾酮水平均<8nmol/L；④促性腺激素（FSH和LH）水平降低；⑤除外其他导致性腺功能减退的系统性疾病。

因何而起?与何相关?

正常情况下，下丘脑通过分泌促性腺激素释放激素（GnRH）调控垂体分泌Gn（FSH和LH），进而促进睾丸产生雄激素和精子。睾丸则通过多条途径负反馈调节下丘脑GnRH的分泌功能。首先，睾丸内的支持细胞[赛托利（Sertoli）细胞]可分泌抑制素（inhibin）；其次，睾丸间质细胞[莱蒂希（Leydig）细胞]分泌的睾酮通过外周脂肪组织的芳香化酶作用转化为雌二醇，二者均可负反馈抑制下丘脑分泌GnRH。

在肥胖者体内存在着大量的脂肪组织，而芳香化酶则主要在脂肪组织中表达，将睾酮大量转变成雌二醇。过高浓度的雌二醇则可负反馈抑制下丘脑GnRH分泌和垂体FSH和LH的分泌，导致睾丸产生的雄激素减少，还会引起GM（图）。


肥胖相关的其他因素，例如缺氧（睡眠呼吸暂停）、血糖升高、慢性炎症因子水平升高等，也可能会抑制下丘脑GnRH的分泌。研究显示，血糖明显升高的2型糖尿病患者，其LH分泌的脉冲频率减少，导致睾丸分泌睾酮降低。

如何治疗?有何证据?

减重

MOSH的发病机制提示，减重可能是治疗MOSH的最佳方案。

已有研究显示，无论是通过低热卡的饮食控制，还是通过胃肠道减肥手术，只要体重有明显降低，肥胖患者体内的促性腺激素水平就会升高，睾酮水平也会随之升高。

最近一项荟萃分析（n=479，观察时间超过28周）的结果显示，通过不同方式减轻体重都可升高患者的睾酮水平。此项分析中，低热卡限制饮食可使患者体重平均降低（9.8±4.5）%；胃肠道手术可使体重平均降低（32±5.4）%。限制饮食组的总睾酮水平升高2.9nmol/L[95%可信区间（CI）1.7~4.0]，胃肠道手术组的患者血总睾酮水平升高8.7nmol/L（95%CI6.5~10.9）。

对接受胃肠道手术减肥的患者行进一步亚组分析显示，胆胰分流术（胃肠道改道，可引起营养不良，减肥作用更强）和胃束带手术患者的睾酮水平分别升高11.6nmol/L和6.1nmol/L（95%CI分别为7.1~16.0和2.4~9.8；P<0.0001）。进一步Meta分析显示，患者年龄较小、术前体重越重、术后BMI降低幅度越大是术后睾酮水平升高的有利预测指标。

手术后，患者的血雌二醇水平较术前下降8.9pmol/L（95%CI15.2~2.5，P<0.0001），促性腺激素水平明显升高。其中FSH升高1.8U/L，LH升高1.3U/L（95%CI分别为1.3~2.3和0.8~1.8）。
综合上述结果，减肥手术后随着体重的降低，患者体内雌二醇水平降低，促性腺激素可明显升高；且体重下降幅度越大，睾酮升高幅度越多。

芳香化酶抑制剂

芳香化酶抑制剂能够阻断外周组织中睾酮向雌二醇的转化。肥胖患者应用此类药物后，可使雌二醇水平降低，从而使雌二醇对下丘脑GnRH分泌的负反馈抑制作用减少，并导致垂体分泌的FSH和LH增多，进而促进睾丸产生更多雄激素和精子。

一项研究纳入12例肥胖患者，BMI为（45.7±3.0）kg/m2。应用芳香化酶抑制剂（来曲唑）治疗6个月（用药方案为每周1次、每次2.5mg）后，患者的雌二醇水平由（123±11）pmol/L降低至（57±7）pmol/L，LH从（4.4±0.6）U/L增至（11.1±1.5）U/L，FSH从（4.8±0.8）U/L增至（12.1±1.5）U/L，血总睾酮水平从（5.9±0.5）增至（19.6±1.4）nmol/L。

其他类似研究还提示，芳香化酶抑制剂通过升高促性腺激素水平提高精子生成数量。

以上临床试验结果和我们的临床用药经验提示，芳香化酶抑制剂能明显升高睾酮水平；但长期用药能否给患者带来更多的物质代谢获益及对骨骼方面的不良影响尚不明确。