调查数据显示，1/3女性 心脏病患者需在妊娠期间使用心血管病治疗药物。妊娠期女性血浆容量、肾脏清除率及肝酶活性的变化均可引起这类药物的药代动力学改变，经常需要增加用药剂量。胎儿健康是妊娠女性最为关注的问题，幸运的是多数心血管病药物能够安全的用于妊娠期治疗，但是华法林（妊娠早期）、ACEI、ARB、胺碘酮及螺内酯 等药物则需要谨慎应用。为此研究者对心血管病治疗药物在妊娠女性中的药代动力学变化及安全性进行了分析，小编对该综述内容进行了概括总结，与大家分享。[Nat Rev Cardiol 2015 Nov 20]

妊娠期药代动力学

妊娠期间，药物在女性体内的药代动力学发生较大变化，其吸引、分布、代谢及排泄也出现相应改变（如下图所示），因此需要调整用药剂量。由于目前妊娠期间药物代谢改变的研究尚不充分，所以调整用药时需要综合考虑妊娠人群的生理变化及具体药物在非妊娠女性中的代谢特征。

妊娠期女性生理变化

心血管病药物与胎儿健康

致畸性

长期以来，人们都认为胎盘能够保护胎儿不受母亲所用药物的伤害，直到1960年发生了“反 应停事件”，后来人们一度认为所有药物均可致胎儿畸形。实际上，目前所明确的致畸药物（治疗量）不过30种。药物对胎儿是否有害取决于药物类型、剂量以及 用药时间，药物的致畸性一般发生于妊娠早期，但也有药物的有害作用发生在妊娠后期，例如ACEI。目前多数新药的致畸性数据多来自于动物试验，能够安全用 于动物的药物一般也可安全用于人类。

FDA妊娠安全药物分级

在2014年12月4日之前，临床上一直在应用FDA推荐的妊娠安全药物分级，该分级将药物分为5类：A类（最安全）、B类、C类、D类及X类（禁用）。常 用心血管病药物均不在最安全药物（A类）之列，25%属于B类，约50%属C类，其余为D类或X类。该分级因某些原因受到批评：首先，大多数药物属于C 类，这意味着当前没有充分数据对药物的妊娠安全性进行评估，当然也没有任何指南；其次，该分级没有对不同药物在妊娠早期、中期及后期的安全性进行区分，分 类过于简单；第三，分级似乎带有主观性，ACEI（与严重胎儿异常有关）被归为D类，他汀（动物试验提示致畸，但人类试验安全）被归为X类；第四，分级可 能误导人们对药物安全性的认识，例如将动物试验提示安全但无人类试验数据的药物归为B类。2014年12月4日，FDA放弃使用上述分级方式，改用叙述性 概要的方式对妊娠期及哺乳期用药安全进行描述，同时提供了制定治疗决策所需的有效数据，当然很多文献及指南是基于原有系统。

妊娠期用药推荐

妊娠与心脏病注册研究（ROPAC）分析了1321例结构性心脏病女性患者妊娠期间的用药情况，研究者发现32%受试者在妊娠期使用药物，22%使用β受体 阻滞剂，8%使用抗心律失常药，7%使用利尿剂，2.8%使用ACEI，0.5%使用他汀；使用药物与不良胎儿事件明显相关（死亡、早产及低体重出生）， 校正抗凝剂使用、产科因素及心脏参数（子痫前期、吸烟、心衰、基础疾病、妊娠相关风险及心脏并发症）后该关系依然明显；用药女性与不用药女性中的胎儿畸形 率相似；β受体阻滞剂使用与出生体重较低（100 g）有关，该关系在高血压及主动脉疾病患者中不明显，在瓣膜疾病患者中明显，所以孕妇的基础疾病更可能与低体重出生有关；研究者还发现受试者腹中胎儿普遍 存在宫内生长受限及发育迟缓问题。

β受体阻滞剂

正如ROPAC数据所示，β受体阻滞剂占妊娠期心血管病用药的2/3左右，该药主要用于治疗高血压、心律失常及主动脉扩张，其不良胎儿反应需密切监测。一项 入选12项研究的荟萃分析发现，β受体阻滞剂并不增加严重先天性畸形风险，但与部分子代器官（心血管缺陷、腭裂或唇裂）畸形有关，但是无法确定因果关系。ROPAC及魁北克注册研究等多项分析均提示，β受体阻滞剂与胎儿发育迟缓有关，甚至与新生儿低血糖、心动过缓及低血压有关，因此妊娠女性使用β受体阻滞剂时需密切监测相关不良反应。基于现有经验，推荐妊娠女性优先使用拉贝洛尔及美托洛尔，不推荐使用阿替洛尔。

甲基多巴

甲基多巴是治疗妊娠期高血压时常用的α2肾上腺素受体激动药物，该药对胎儿安全无害，可作为妊娠女性高血压治疗的一线药物，但疗效并不理想，其他一线用药包括美托洛尔及拉贝洛尔。

抗凝剂

对胎儿的影响

抗凝剂可用于治疗妊娠女性的房颤、瓣膜性心脏病、心衰、肺动脉高压、先心病、静脉血栓或肺栓塞。维生素K拮抗剂（VKA）能够穿过胎盘，且与胚胎病有关，该 不良反应只发生于妊娠早期。对胎儿的影响包括面部、骨骼及中枢神经系统发育异常与出血。2000年研究数据显示，妊娠早期的VKA相关胚胎病发生率为 6%，后续研究报告的发生率降低；新兴证据认为胎儿风险与VKA用药剂量有关，VKA使用者的妊娠丢失风险增加，VKA及肝素均与母亲出血风险增加有关。 使用VKA的妊娠女性应避免通过阴道分娩，以免增加分娩过程中胎儿的颅内出血风险。

静脉血栓与肺栓塞

对发生静脉血栓或肺栓塞的妊娠女性而言，可选择治疗量的低分子肝素（LMWH）进行处理。鉴于低分子肝素是经肾脏清除，可适当增加用药剂量。妊娠女性使用达 肝素钠及依诺肝素时剂量需加倍，抗Xa因子峰值水平0.6-1.2 IU/ ml。静脉血栓或肺栓塞高危的妊娠女性可用预防剂量的低分子肝素进行治疗（达肝素钠50 IU/kg或依诺肝素0.5 IU/kg，2次/天）。ECS指南推荐，妊娠女性在接受静脉血栓或肺栓塞治疗时可进行抗Xa因子水平监测。

植入机械瓣患者

植入机械瓣的妊娠女性需由三级中心的医生进行专门管理，多数回顾性证据显示VKA在这类群体中的抗凝效果优于普通肝素及低分子肝素。应用低分子肝素时需进行 抗Xa因子水平监测，用药剂量需根据监测峰值与谷值确定（谷值>0.6 IU/ml，峰值<1.5 IU/ml）。

AHA/ACC 及ESC指南均推荐，植入机械瓣的女性患者在妊娠中期及后期使用VKA（但可能增加妊娠丢失风险）；均推荐妊娠早期使用低剂量VKA（醋硝香豆 素<2 mg，苯丙香豆素＜3 mg或华法林＜5 mg/天），并密切监测INR，需大剂量VKA治疗时使用低分子肝素或普通肝素（校正剂量）代替；进行低分子肝素治疗时需每周监测抗Xa因子峰值水平（用 药4~6小时后0.8-1.2 IU/ml）；普通肝素需连续静脉输注给药，活化部分凝血激酶时间＞2倍对照值。不推荐应用达比加群及利伐沙班抗凝。

钙拮抗剂

不推荐妊娠女性应用地尔硫卓。钙拮抗剂具有抗分娩作用，且能够引起孕妇低血压及胎盘灌注不足。ECS指南推荐维拉帕米作为妊娠女性治疗房颤及特发性持续室速的二线用药，但不排除造成胎儿房室阻滞及心动过缓的可能性。

ACEI及ARB

ACEI及ARB具有致畸性，禁用于整个妊娠过程。

抗心律失常药

有报告称，胺碘酮与新生儿短暂性甲状腺功能减退及神经功能异常风险增加有关。腺苷及普鲁卡因胺可安全用于妊娠期治疗，无致畸作用，ESC指南推荐氟卡尼用于治疗孕妇的室上性心动过速，但β受体阻滞剂与地高辛做首选用药，索他洛尔可能与胎儿生长受限有关。

妊娠期抗心律失常药

室上速

♥ 治疗急性阵发性室上速时，静注腺苷是的一线疗法，也可选静注美托洛尔或普萘洛尔；

♥ 长期治疗慢性室上速时，地高辛、美托洛尔及普萘洛尔为一线治疗；无效时选氟卡尼或索他洛尔；

♥ 其他药物无效时可选口服维拉帕米；

♥ 上述药物无效时可选普鲁卡因胺或普罗帕酮；

室速

♥ 持续性室速首选电击复律；

♥ 血流动力学稳定的持续性单形性室速患者可选静注普鲁卡因胺或索他洛尔治疗；

♥ 长期治疗可选β受体阻滞剂、维拉帕米（一线药物）或氟卡尼、普罗帕酮或索他洛尔（二线药物）治疗；

♥ 胺碘酮用于治疗致命性心律失常，或在其他治疗禁忌时使用。

他汀

无他汀致畸相关证据，但尚不能排除他汀有害的可能性。

利尿剂与醛固酮拮抗剂

布美他尼、呋塞米及氢氯噻嗪可致羊水过少，增加胎儿电解质失衡风险。不推荐应用布美他尼、呋塞米及氢氯噻嗪治疗妊娠期高血压，但可用于治疗心衰；不推荐应用螺内酯，可用依普利酮代替，但依普利酮只能在其他利尿剂无效时用于治疗妊娠女性的心衰。

地高辛

无致畸性，可能与流产及死胎有关。不可根据血药浓度调整剂量，应根据临床效果进行调整。

妊娠期心衰治疗药物

♥ 肼苯哒嗪及硝酸酯类药物可用于代替ACEI及ARB；

♥ 多巴胺可用于增加正性肌力；

♥ β受体阻滞剂也可用于治疗（与非妊娠女性相同）；

♥ 利尿剂用于缓解心衰症状；

♥ 避免使用螺内酯。

多巴胺

多巴胺在妊娠女性中应用经验有限，可根据ESC指南推荐内容使用。

抗血小板凝聚药物

妊娠早期使用阿司匹林与腹裂畸形风险增加（2~3倍）有关，且阿司匹林与妊娠期动脉导管早闭有关，增加胎儿出血风险（包括颅内出血）。目前低剂量阿司匹林广 泛用于预防早产及子痫前期，相关证据多有争议。氯吡格雷应用经验较少，建议谨慎使用，其他抗血小板药（替格瑞洛及糖蛋白IIb/IIIa）妊娠期安全数据 不足。

妊娠期抗缺血治疗药物

♥ β受体阻滞剂为一线抗缺血药物；

♥ 钙拮抗剂与硝酸酯类药物也可用于治疗；

♥ 尽可能避免使用他汀（可能有致畸性）；

♥ 低剂量阿司匹林为首选抗血小板药物；

♥ 最后考虑使用氯吡格雷。

很多妊娠期心血管病患者在预防早产及产后出血过程中需要服用药物，但这些药物可能存在心血管不良反应，心内科医生应谨慎的为患者提供合理用药意见。