目前，二甲双胍被大多数临床实践指南共识为T2DM患者的初始一线治疗药物，其具有血糖控制良好、低血糖发生率低、对心血管事件有益、减轻体重等有利的临床 治疗特性。尽管二甲双胍的上述疗效均被证实，但仍有大量患者不能通过单一治疗达到目标血糖。起始采用联合治疗，尤其对HbA1c处于中、高度水平的 T2DM患者来说，是一种潜在的可行的治疗方案。ADA和欧洲糖尿病研究协会（EASD）推荐，HbA1c＞8.5%的患者应早期使用降糖药物联合疗法， 而美国内分泌医师协会则推荐，HbA1c 7.6%～9.0%时，即开始采用联合疗法。本文主要就近年二甲双胍与其他降糖药物联用的疗效研究进展作一综述。
一、与磺脲类药物的联合治疗
磺脲类药物是临床上T2DM患者常用的口服药物之一，主要通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素发挥降糖作用。第二代磺脲类药物的代表药物为格列本脲，其作用强，价 格低廉，在临床上应用较广泛。与二甲双胍或格列本脲单药治疗相比，格列本脲与二甲双胍联合治疗能更显著的降低HbA1c和FPG，且胃肠道不良反应的发生 率低于二甲双胍单一治疗，提示二者联用疗效佳，且患者耐受性良好。格列美脲作为第三代磺脲类药物，具有独特的胰内/胰外双重药理作用。胰内作用是刺激胰岛 β细胞的胰岛素释放而发挥急性降糖作用，胰外作用则通过促进肌肉对葡萄糖的摄取、利用等机制而提高外周IS。Gonzalea-Ortiz等通过1年的试 验发现，联用格列美脲和二甲双胍的患者平均HbA1c下降至（7.2±1.0）%，HbA1c≤7%的患者占总人数的44.6%，低血糖发生率为 17.1%，在格列本脲和二甲双胍联用组上述指标则分别为（7.2±1.0）%、26.8%和28.%。以上试验数据说明，格列美脲联合二甲双胍控制血糖 水平的能力优于格列本脲联合二甲双胍，且低血糖发生率低。
二、与格列奈类药物的联合治疗
格列奈类药物作用在胰岛β细胞膜上的KATP，但结合位点与磺脲类药物不同，是一类快速作用的胰岛素促泌剂，降糖作用短而快，较适合于T2DM早期餐后高血 糖阶段或以餐后高血糖为主的老年患者。一项平行对照试验发现，患者经瑞格列奈二甲双胍合剂治疗后，出HbA1c下降速度较罗格列酮二甲双胍合剂组快，但两 组HbA1c的下降幅度，差异无统计学意义，罗格列酮二甲双胍合剂组低血糖发生率较低。以上试验结果提示，瑞格列奈二甲双胍合剂的疗效不亚于罗格列酮二甲 双胍合剂，能更迅速地降低HbA1c，早期达到理想的血糖控制目标，且两种药物总体不良事件概况相似。因此，临临床上瑞格列奈二甲双胍合剂可替代罗格列酮 二甲双胍合剂用于治疗。
那格列奈与磺脲类药物和瑞格列奈不同的是其吸收更快、与受体结合和解离也更快，作用时间短，能避免餐后延迟的高胰岛素血症和低血糖的发生。对分别采用格列本 脲联合二甲双胍和那格列奈联合二甲双胍治疗6个月的两组患者进行为期一年的后续随访发现，那格列奈联用二甲双胍组9个月后HbA1c和餐后血糖（PPG） 均降低，而格列本脲联用二甲双胍组则在12个月后才开始降低。与后者相比，那格列奈联用二甲双胍组HbA1c和PPG下降幅度较大（21.0% vs 11.0%、21.5% vs 11.2%），提示那格列奈联用二甲双胍降糖更迅速，且降糖效果更强，低血糖发生率低，其总体疗效优于格列本脲联合二甲双胍。
三、与TZDs的联合治疗
TZDs 主要通过激活PPAR刺激外周组织的葡萄糖代谢，促进脂肪细胞、骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取，抑制肝糖原输出，增加IS，可单独或联合其他降糖药物治疗 T2DM患者，尤其是肥胖、IR明显者。糖尿病患者的高血糖状态和IR易导致血小板高反应性，血小板功能出现障碍，血栓形成增加，甚至引发急性心血管事 件。故T2DM的合理治疗不仅包括控制血糖，也需要改善血小板功能和慢性炎症环境。在一项多中心双盲对照试验中，患者被随机分为两组，分别接受24周的吡 格列酮联合二甲双胍和格列美脲联合二甲双胍，试验结束时吡格列酮组平均HbA1c、内皮细胞选择素水平、高敏C反应蛋白水平、血管性血友病因子水平均下 降，下降幅度分别为（16.6±2.9）%、（3.7±4.8）ng/ml、（1.08±0、91）mg/L和（9.5±32.0）%，其他反映血小板功 能和炎症水平的标记分子也出现轻度的改善，而格列美脲组反映血小板功能和炎症的指标无明显变化，提示吡格列酮具有独特的改善血小板功能及血管炎症的作用， 对伴有上述心血管危险因素的T2DM患者进行个体化治疗时，在无禁忌证的情况下，可考虑联用吡格列酮。
四、与α-葡萄糖苷酶抑制剂的联合治疗
AGDI 作为T2DM治疗的一类常用口服降糖药物，主要通过抑制小肠绒毛上的α-葡萄糖苷酶，从而延迟碳水化合物吸收，降低餐后高血糖，尤其适用于FPG正常或不 太高而PPG明显升高的患者。与二甲双胍单一治疗相比，二甲双胍与阿卡波糖联合治疗能更好的降低HbA1c、FPG和PPG，并且患者对其有良好的耐受 性。二甲双胍与阿卡波糖不同而又互补的作用机制使得其能有效治疗对单药疗法效果不佳的糖尿病患者。阿卡波糖降低餐后高血糖的特性可能对降低心血管事件的发 生率和死亡率起到积极的作用。UKPDS显示，平均HbA1c每下降1%，微血管并发症的发生率下降37%，与糖尿病相关的死亡率下降21%。现已证实提 高血糖控制水平在延缓糖尿病微血管并发症，如神经病变、视网膜病变、肾病中起到重要的作用，而二甲双胍与阿卡波糖联合治疗能够提高血糖控制水平，从而延缓 糖尿病并发症的发生发展。
五、与胰岛素的联合治疗
胰岛素原水平能反映胰岛β细胞功能与疾病严重程度。胰岛素原水平升高不仅是胰岛β细胞损害的标志，也刺激了脂肪细胞，降低循环APN水平，导致冠状动脉粥样 硬化和心血管事件的发生。早期采用胰岛素治疗，即使治疗剂量不足以控制血糖，仍能减轻胰岛β细胞负荷，也可能通过减少循环胰岛素原水平来降低心血管事件发 生率。虽然二甲双胍联合长效胰岛素类似物甘精胰岛素（Gla）与二甲双胍联合中效胰岛素低精蛋白胰岛素（NPH）在早餐后的治疗效果类似，但午餐和晚餐后 GLa能更有效的减轻胰岛β细胞负荷，这可能是因为Gla有更持久的药效特性且无明显作用高峰。
六、与二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的联合治疗
DPP- 4是一种通过断裂二肽N-端氨基酸使肠道分泌的胰升血糖素样肽-1（GLP-1）、葡萄糖依赖型促胰岛素多肽（GIP）失活的丝氨酸氨基肽酶。因 此，DPP-4抑制剂能延长GLP-1、GIP的半衰期和增强其生物活性。DPP-4抑制剂降糖和减轻体重的效果不如GLP-1受体激动剂显著，但其胃肠 道不良反应轻，患者耐受性更好。临床上首先使用的DPP-4抑制剂为西格列汀，其后依次为维格列汀、沙格列汀和利拉利汀。
1. 与西格列汀的联合治疗： 二甲双胍减轻IR、抑制肝葡萄糖输出，而西格列汀延缓GLP-1与GIP的失活，从而增加胰岛素释放和抑制胰升血糖素分泌，二甲双胍与西格列汀联用的效果 可能是由二甲双胍引起总的GLP-1量进一步增加而导致的，潜在的加强了西格列汀的作用。在西格列汀联合二甲双胍组和二甲双胍单独治疗组的随机对照研究 中，联合组HbA1c平均下降2.4%，FPG平均下降3.8mmol/L，胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）平均提高54、6，胰岛素原/胰岛素比率 平均下降0.238，在单一治疗组上述4项指标分别为1.85%、3.0mmol/L、31.8、0.186。提示二者联用能更显著的降低HbA1c，更 明显的改善胰岛β细胞功能，使更多的患者达到目标血糖。联合治疗组腹痛与腹泻的发生率也低于单一治疗组，其机制尚不明了。
2. 与维格列汀的联合治疗： 采用二甲双胍与维格列汀联合治疗的患者，治疗结束时其HbA1c、PPG和FPG的下降幅度与格列美脲合用组比较，差异无统计学意义，且不良事件，如低血 糖与体重增加的发生率降低，但胃肠道反应较常见。考虑到潜在的心血管危险因素与严重的低血糖有关，因此采用低血糖发生率偏低的治疗方案不失为谨慎的选择。 如果长效胰岛素或一天两次注射量的中效胰岛素难以控制血糖，而增加胰岛素用量会增加低血糖、心率加快、体重增加的风险，对这类单用胰岛素血糖控制不佳的患 者，采用二甲双胍与维格列汀联合治疗能有效改善血糖水平、降低胰岛素用量和减轻体重。
3. 与沙格列汀的联合治疗： 沙格列汀是一种强效的DPP-4抑制剂，具有缓慢结合与解离的特性，导致酶在激活相与失活相间缓慢达到平衡。二甲双胍与沙格列汀联合用药能够长期持续控制 血糖，并且患者耐受性良好。临床研究表明，二甲双胍与沙格列汀联用后，胰岛β细胞功能改善程度，HbA1c、FIns、胰岛素原及C-P的变化幅度，与西 格列汀联用组类似，不良事件，如低血糖发生率也无明显差异。在减轻体重方面，沙格列汀联合治疗也可起到积极作用。
4. 与利拉利汀的联合治疗： 利拉利汀是2011年经美国食品药物管理局（FDA）批准用于T2DM治疗的新药，区别于其他DPP-4抑制剂的特质是其主要通过胆道系统而非肾脏排泄， 因此伴有肾功能损害的患者中不需要调整剂量患者不能达到理想HbA1c时，下一步治疗措施是加用磺脲类药物，而Gallwita等在为期两年的随机对照研 究中发现，利拉利汀联合二甲双胍治疗降糖效果不亚于二甲双胍联合磺脲类药物，并且低血糖和心血管事件发生率降低。但由于两年的试验时间较短，不足以充分评 估利拉利汀的心血管安全性，因此该试验只能提示利拉利汀不会引起心血管危险因素增加。
七、与GLP-1受体激动剂的联合治疗
GLP- 1是一种餐后降低血糖的肠促胰岛素，能够促进胰岛素分泌，改善外周组织对胰岛素的敏感性，降低胰升血糖素浓度，延迟胃排空，抑制食欲，且其作用机制依赖于 血糖浓度，低血糖的发生率较低。但由于DPP-4能使其快速失活，天然GLP-1治疗效果受到影响。二甲双胍能抑制DPP-4活性，从而升高活性GLP- 1浓度。GLP-1受体激动剂包括利拉鲁肽和艾塞那肽。利拉鲁肽是一种人GLP-1激动剂，注射量为1次/d，且不受用餐时间的限制，艾塞那肽需要2次 /d 皮下注射，能够有效控制血糖和减轻体重。利拉鲁肽联合治疗与西格列汀联合治疗相比，更能降低FPG和HbA1c，更持久的控制血糖，并且更显著的减轻体 重。但在治疗起始时，利拉鲁肽较易引起恶心症状，一般几周后症状便会缓解。利拉鲁肽对血糖的显著改善可能主要源于GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂 的不同作用机制。GLP-1受体激动剂能提高DPP-4活性水平，且有较长的半衰期。DPP-4抑制剂间接地升高GLP-1和GIP浓度，但T2DM患者 对GIP产生抵抗，GLP-1量可能不足以有效控制血糖。ADA和EASD一致认为，在二甲双胍治疗后采用二联或三联疗法时，选择GLP-1受体激动剂优 于DPP-4抑制剂。
八、小结
二 甲双胍无论是作为治疗T2DM的一线单独用药，还是联合其他降糖药，对FPG、PPG和HbA1c等血糖指标均有良好控制作用。但联合用药产生协同降糖作 用，能更好地调节血糖总体水平，可作为T2DM患者后续治疗的重要方案（表1）。不论是常用的降糖药物（如磺脲类）还是新型的降糖药物（如DPP-4抑制 剂），与二甲双胍联合应用时，不仅能有效控制血糖水平，还能给机体带来其他方面的益处。但临床上对联合用药的药物选择应综合考虑患者的个体差异和治疗需要 等各方面因素，尤其应注意药物带来的不良反应，以达到最佳疗。
表1 二甲双胍联合用药的效应及安全性参数
来源：中国糖尿病杂志2015年2月第23卷第2期 178-181
