急性早幼粒细胞白血病（APL）过去曾是一种可怕的疾病，是所有急性白血病中最恶性的疾病。目前，标准风险APL通过激素、视黄酸和三氧化二砷联合疗法几乎可以治愈。后者甚至可以用四砷四硫化物代替，允许口服治疗。视黄酸和三氧化二砷结合早幼粒细胞白血病（PML）-视黄酸受体-α（RARα）融合无肿瘤蛋白（PML–RARα）和PML–RARα初始蛋白质降解（如图）。以视黄酸和砷为基础的疗法治疗小鼠显示，肿瘤蛋白降解对根除白血病有重要作用。

PML–RARα的降解与转录抑制相反，而且会引发PML/p53依赖的老化节点。PML和p53协作明确了恶性克隆，其中最突出的例子是致癌基因成瘾和靶向疗法。携带PML–RARα突变的难治患者去除视黄酸或砷粘合物。根据这种简单模型，有人可能很好奇，APL治愈是否是一种不会再次发生的奇迹。而我认为APL的基因简单性使得癌症疗法特征的去卷积可能与其它恶性肿瘤相关。

从历史观点讲，药物研发主要集中于酶（激酶活性，外遗传控制）的功能抑制。关键调控蛋白，比如转录因子被认为是不可用药的，治疗引发的蛋白去稳定化也被认为是一种空想。但是，治疗诱导的Ikaros去稳定化似乎是沙利度胺治疗骨髓增生异常综合征的基础。类似的，在某些白血病中，治疗诱导的Tax或NPM1c蛋白质水解被假定有助于干扰素，砷或视黄酸反应。因此，蛋白质降解的药理学靶点正在逐渐成熟，而不是功能成熟。

第二个观点是致癌基因依赖的逆转，例如根据靶向疗法，选择性活化肿瘤的p53。这一关键抑癌基因的活化有助于肿瘤退化。这一级联在一些小鼠模型中得到明确证实，其中致癌基因可以打开或关闭，而抑癌基因清除。还有一些关于细胞系模型或患者靶向疗法下游p53活化的证据。另外，PML作为体外p53关键上游活化剂的鉴定，为直接靶向PML或其功能的药物在体内调节p53带来了希望。

第三种观点是有效药物可能靶向一个以上的靶点。APL小鼠模型结果表明，砷对PML–RARα肿瘤蛋白和剩余正常的PML蛋白都起作用，这导致p53活化和老化。难治APL患者中PML的砷结合位点突变鉴定支持这一模型，而且可能解释为什么砷作为单药疗法可以治愈70%的APL患者。类似的，视黄酸被认为不仅对PML–RARα起作用，而且对一种酶Pin-1（其过表达有助于多种细胞类型的转化）也起作用。因此，对于激素、细胞因子或广谱抑制剂，临床疗效可能来自于对不同通路的联合作用。

最重要的是，APL是靶向疗法如何引发最终治愈的例子。APL的历史也强调小鼠模型对理解靶向药物活性和设计有效药物联合的细胞基础。最后，APL阐明常规药物的重要性和偶然的力量，表明转变研究应当为意外留一些空间。

医脉通编译自：Lessons taught by acute promyelocytic leukemia cure. Lancet. 2015.7