由于真菌不易对这种药产生抗药性，在半个世纪以来，它一直被当作抵抗血液和组织中严重真菌感染的最后一道防线。但是两性霉素B对人体，尤其是肾脏，也有很强的毒性。正因如此，在其药用过程中由于剂量限制造成很多真菌感染不能得到有效控制，全世界每年有150万以上的人因此被真菌感染夺取生命，超过疟疾或肺结核。

伊利诺伊大学化学系教授Martin D. Burke的研究团队，他们经过一系列开发和测试，终于找到了解决这一难题的方法。

Burke实验室之前已经发现两性霉素B通过结合真菌的麦角甾醇来实现强大的抗真菌能力，但是两性霉素B也会结合人体中的胆固醇，因而造成其剧烈的毒性。那么解决这个难题的关键就是在保持该药物分子对真菌甾醇的结合力的同时，消除其对人体胆固醇的亲和性。在这篇发表在《Nature Chemical Biology》上的文章中，该研究团队通过三步简单的化学反应，成功地将两性霉素B转化为三种衍生物，避免形成一种可能的氢键盐桥结构，从而使其对甾醇和胆固醇的亲和性出现显著差别。

在药物实验中，他们发现，这些两性霉素B衍生物在远高于两性霉素B致死剂量的条件下，可以极为有效地杀死感染小鼠的酵母菌，而小鼠未出现任何毒性症状。

该研究团队本来担心，由于这些药物的作用有很强的特异性，可能更快诱导变异耐药菌株的出现。然而，该团队发现，这些衍生物对付真菌抗药性的能力与原来的两性霉素B旗鼓相当，由此证明药物的特异性和抗耐药性不是相互排斥的。

“长期以来，人们一直认为两性霉素B规避抗药性的能力与其特殊的毒副反应有着千丝万缕的联系，”Burke说。“我们很惊讶也很高兴地发现，这些毒性更低的衍生物在对付抗药性方面并不比两性霉素B差，而后者规避抗药性的能力已经经受住了超过半个世纪的时间考验。”

“更多地了解基本的化学过程为医学进步铺平了道路，”美国NIH的普通医学科学研究所的所长Jon Lorsch说。“在这个优雅的例子中，药物与目标的交互方式的详细机理，不仅指导了怎样改进药物以治疗危及生命的真菌感染，同时也为设计抗菌药物的新方法提供了方向。”该研究所部分资助了这项研究。

由于两性霉素B已经实现了大批量生产，这些新的衍生化合物也可以大规模制备。Burke共同创办的公司REVOLUTION Medicines，已得到授权用这种方法研发最佳候选药物并进行临床研究。

Burke希望通过微调天然化合物使其提高特异性和降低毒性，这样有助于找到治疗威胁生命的真菌感染的更好方法，也对开发其它对付抗药性的药物有帮助。

“更广泛地说，这些结果表明，与微生物生理过程中关键的特异性脂质结合，可能是一个即规避病菌抗药性又降低药物毒性的更普遍的方法，”Burke说。