大概百分之九十以上的门脉高压是肝硬化导致的，血吸虫（肝病）、酒精（肝）、乙肝、丙肝等疾病都可导致肝硬化，以乙肝为代表，乙肝病毒破坏了肝细胞后，肝脏的一些纤维组织分割了正常的结构，在此基础上产生了新的肝细胞，新的肝细胞包裹之后成为了假小叶，它会破坏肝血窦，导致门脉高压的血经过肝血窦回流至肝静脉的路径被破坏，血流不畅造成了门静脉压力的增高。
肝硬化导致的脾脏充血肿大很难完全恢复正常。肝硬化一旦形成可造成门静脉血液回流受阻，门静脉压力增大，进而引起脾静脉的回流阻力也增加，脾脏大量静脉血无法正常回流，淤积在脾脏内。可导致脾脏充血肿大，长时间的脾脏肿胀，最终会诱发大量纤维芥蒂组织增生，脾脏硬度变硬，部分病人出现巨脾的情况，脾脏于左下腹平肚脐水平可以触及，这也可导致外伤后病理性脾脏破裂出血的可能。
肝硬化的病人如果合并脾大，会出现凝血机制异常，以及继发的白细胞下降严重的情况下，也会有破裂的可能，能选择手术，将脾脏切除，肝硬化晚期食道血管曲张，易引起大出血而危机生命.脾脏增大，脾功能亢进，血小板减少也能引起出血。建议切除脾脏，同时做血管分流而减少出现的可能对于合并上消化道出血也可以进行贲门周围血管离断手术，要注意监测肝功能指标的变化情况，营养支持等对症治疗。
是由脾切除术后肝硬化引起的，而这种综合征的症状是功能改变。在肝门静脉高压症的情况下，仍然会有一些恢复和缓解。可以进行另一种手术，但手术治疗也是暂时的缓解。这一操作是建立担保流通。脾切除术也可能导致肝门静脉高压症。
肝癌容易发生门静脉转移是由肝癌组织解剖特点和其生物学特性所决定的。肝癌的出瘤血管均为门静脉的细小分支，癌细胞侵人出瘤血管粘附于门静脉壁并从周围小动脉获得营养，形成门脉癌栓。门脉癌栓一旦形成就会影响正常肝脏血供，加重门脉高压引起肝内播散。门脉一级分支和或门脉主干癌栓的肝癌如不治疗其中位生存期不超过3个月。