核准日期：2006年9月4日 修订日期：2008年9月2日 2009年9月30日
盐酸贝尼地平片
可力洛Coniel
Benidipine Hydrochloride Tablets
Yan Suan Bei Ni Di Ping Pian
本品活性成份为盐酸贝尼地平。
化学名称：(土)-2，6，-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5—吡啶二甲酸，3-(1-苯甲基-3-哌啶基)酯-5-甲酯盐酸盐。
化学结构式：
分子式：C28H31N3O6·HCl
分子量：542.02
化药及生物制品 >> 心血管系统药物 >> 抗高血压药 >> 钙拮抗药
化药及生物制品 >> 心血管系统药物 >> 钙拮抗药 >> 选择性钙拮抗药
本品为黄色薄膜包衣片，除去包衣后显黄色。
原发性高血压，心绞痛。
(1)4mg (2)8mg。
原发性高血压：以盐酸贝尼地平计，成人用量通常为1日1次，1次2-4mg，早饭后口服，并应根据年龄及症状适宜增减。效果不佳时，可增至1日1次，1次8mg。重症高血压患者，1日1次，1次4-8mg，早饭后口服。
心绞痛：以盐酸贝尼地平计，成人用量通常为1日2次，1次mg，早晚各一次，饭后口服，并应根据年龄及症状适宜增减。
对本药获得批准至1997年10月期间的使用情况进行了调查研究，总样本量为4679例。其中发生副作用及临床检验值异常的分别为219例(发生率为4.7％)、361例。主要副作用有心悸24例(0.5％)、颜面潮红22例(0.5％)、头痛20例(0.4％)等。
1．严重不良反应
肝功能损害、黄疸(频度不明)：有时会出现伴有AST(GOT)、ALT (GPT)、Y-GTP上升等的肝功能损害及黄疸，故应注意观察。若出现异常，应停药并进行适当处置。
2．其他不良反应
有时会出现下述副作用，故应注意观察。若出现异常，应减量或停药并进行适当处置。若出现黑体字所述副作用时，应停药。
心源性休克患者[有可能使症状恶化]。
孕妇或可能处于妊娠期的妇女[参照(孕妇及哺乳期妇女用药)项]
1．慎重用药(下述患者应慎重用药)
①血压过低患者
②严重肝功能损害患者[有可能使肝功能损害恶化]
③高龄患者[参照(老年患者用药)项]
2．重要的基本注意事项
①突然停用钙拮抗剂，有症状恶化的病例报告，因此停用本品时，应逐渐减量并注意观察。无医师指导下患者不得擅自停止服药。
②服用本品有可能引起血压过度降低，出现一过性意识消失等。若出现此类症状，应进行减量或停药等适当处置。
③有时会出现降压作用引起的眩晕等，因此从事高处作业及驾驶汽车等伴有危险性的机械操作时应予以注意。
3．用药须知
①分割使用时
分割后应尽快服用(分割后应避光保存并在60日内服用)。
②发药时
对于PTP包装的药物，应指导患者从PTP板中取出药物后服用[据报道，曾有患者因误服PTP板，造成其坚硬锐角部刺人食道粘膜，继而引起穿孔，并发纵隔炎等严重合并症]。
4．其他注意事项
据报道，进行CAPD(持续性不卧床腹膜透析)的患者，有时透析排液呈白浊状，故应注意与腹膜炎等的鉴别。
孕妇或可能妊娠的妇女，应避免用药[据报道，动物实验(大鼠、家兔)中可见胎仔毒性，妊娠晚期给药会延长妊娠期及分娩时间]。
哺乳期妇女不宜用药，不得已用药时应停止哺乳[据报道，动物实验(大鼠)中，可见药物在母乳中的分布]。
尚未确立对早产儿，新生儿、乳儿、幼儿或小儿的安全性(无使用经验)。
通常，老年患者不宜过度降压。因此患高血压的老年患者用药时，应从小剂量(2mg／日)开始，并注意观察用药情况，慎重给药为宜。
0. 本品主要通过CYP3A4代谢。
合并用药的注意事项
过量用药有可能引起血压过度降低。若出现严重血压降低，应抬高下肢，进行输液或给升压药等适当处置。另外，因本品的蛋白结合率高，故采取透析除去的方法是无效的。
药理作用
本品与细胞膜膜电位依赖性钙通道的DHP结合部位相结合，抑制钙离子内流，从而扩张冠状动脉和外周血管。据推测本品主要是进入细胞膜内与DHP结合部位相结合。此外，通过研究本品对离休血管收缩的抑制作用及与DHP结合部位亲和力等，证明本品与DHP结合部位的亲合力强且解离速度非常缓慢，所以显示持续药理作用，而且与血药浓度无相关性。
(1) 降压作用
自发性高血压大鼠、DOCA-盐性高血压大鼠、肾性高血压犬经口给予本品时均可见起效缓慢而作用持久的降压作用。
长期给药未见耐药性。
原发性高血压患者每日1次口服本品能产生24小时平稳降压作用，不影响血压的昼夜变化。
(2)抗心绞痛作用
本品显著改善大鼠实验性心绞痛和犬冠状动脉缺血再灌注引起的心功能低下和缺血性心电图变化。
劳累性心绞痛患者口服本品可显著改善运动负荷引起的缺血性变化(心电图ST降低)。
(3)维持肾功能作用
肾功能不全(肾切除5／6)自发性高血压大鼠连续经口给予本品时，可显示降压作用，同时改善肾功能。
本品可显著增加原发性高血压患者的肾血流量。伴有高血压的慢性肾功能不全患者口服本品时，可显著增加肌酐清除率及尿素氮清除率，维持肾功能。
毒性研究
亚急性毒性
人鼠连续经口给本品0.38、1.5、3、6、25、50、100mg／kg3个月，6mg／kg以上组可见肝脏内脂肪沉着(肝小叶边缘带至中间带)，但停药后可恢复或有恢复倾向。无毒性剂量为1.5mg／kg。
犬连续经口给本品0.17、0.5、1.5、3、6、12mg／kg3个月，1.5mg／kg以上组可见心率及心脏重量增加，6mg／kg时可见房室传导阻滞。无毒性剂量为0.5mg／kg。
慢性毒性
大鼠连续经口给本品0.38、0.75、1.5、6mg／kg12个月，0.75mg／kg以上组可见胸腺重量减少，肝脏边缘钝化。1.5mg／kg以上组可见心脏、肺、脾脏重量增加。6mg／kg抑制体重增加并可见肝脏及肾脏重量增加。
犬连续经口给本品0.004、0.02、0.1、0.38、1.5、6mg／kg12个月，1.5mg／kg以上组可见心率增加、齿龈增生。6mg／kg可见房室传导阻滞，但病理组织学检查心脏未见病理性变化。
生殖毒性
大鼠妊娠前及妊娠初期经口给本品3-50mg／kg，50mg／kg可见黄体数量轻度减少，但所有给药组的着床数及胎仔数与对照组相比无差异性，且胎仔发育良好。
大鼠器官形成期经口给本品6-35mg／kg，家兔经口给本品6-100mg／kg，大鼠在35mg／kg时出现胎仔死亡数轻度增加，家兔在100mg／kg时可见死胚率增加，但未见致畸性。
大鼠围产期及哺乳期经口给本品6-35mg／kg，25mg／kg以上可见妊娠期延长，35mg／kg时可见分娩时间延长、产死仔数增加，12mg／kg以上可见哺乳期间仔鼠体重增加抑制。
吸收
6名健康成年男子分别单次空腹口服盐酸贝尼地平2mg、4mg、8mg时，血浆中原形物浓度的变化及药代动力学参数如下：
药代动力参数
分布
组织分布(大鼠)
大鼠经口给14C-盐酸贝尼地平1mg／kg时，除了消化道内容物以外，顺次分布于肝脏、肾脏、肾上腺、颌下腺、肺、垂体、胰腺中，而脑、脊髓、睾丸中的分布较少。
转运(大鼠)
蛋白结合率
代谢
通过人血浆和尿中代谢物的检测以及对动物的代谢研究认为：人的代谢反应主要为脱去3位侧链的苄基(N-脱烷化)，3位的1-苄基-3-哌啶酯及5位的甲酯的水解，二氢吡啶环的氧化，2位甲基的氧化。
排泄(英国的试验数据)
5名西欧健康成年男子单次口服14C-盐酸贝尼地平下8mg时，累积放射能排泄率，在给药后48小时内尿中排泄量约为总给药量的35％，粪中排泄约为36％，给药后120小时内尿中排泄为36％，粪中排泄约为59％。
室温(1-30℃)，密封保存。
铝箔板包装，7片／盒，70片／盒。
36个月(应在包装标记的使用期限内使用)
JX20040276
4mg： H20090863
8mg： H20090864
协和发酵工业株式会社
Kyowa Hakko Kogyo Co，Ltd．
协和发酵工业株式会社富士工厂