核准日期：2007年04月26日 修订日期：2008年03月28日 2008年10月16日 2009年05月22日 2009年08月19日
唑来膦酸注射液
密固达Aclasta
Zoledronic Acid Injection
Zuo Lai Lin Suan Zhu She Ye
活性成份：唑来膦酸
化学名称：1-羟基-2-（咪唑-1-yl）-亚乙基-1，1-双磷酸一水化物
结构式：
分子式：C5H10N2O7P2·H2O
分子量：290.11
辅料：枸橼酸钠、甘露醇、注射用水。
本品为无色的澄明液体。
用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症。用于治疗Paget's病（变形性骨炎）。
100ml:5mg（以唑来膦酸无水物计）。
对于骨质疏松症的治疗，推荐剂量为一次静脉滴注5mg密固达，每年一次。
目前尚无足够证据支持可连续用药3年以上。
对于Paget's病的治疗，推荐剂量为一次静脉滴注5mg密固达。
本品通过输液管以恒定速度滴注。滴注时间不得少于15分钟（参见【注意事项】）。
本品给药前患者必须进行适当的补水，特别是同时接受利尿剂治疗的患者。
对于骨质疏松症女性患者，若饮食摄入量不足，有必要适当补充钙剂和维生素D。
此外，对于Paget's病患者，强烈建议在接受本品治疗后10天内确保补充维生素D和足量的钙剂，保证每次至少补充元素钙500mg和维生素D，每日两次（参见【注意事项】）。目前尚无关于再治疗（1年后）安全性和有效性的数据。
特殊人群用药参见【注意事项】【药代动力学】
以下不良反应由本品不同的临床试验研究得出：绝经后妇女骨质疏松症的研究：一项随机双盲、安慰剂对照、多中心研究，共计7736位妇女参加该项研究；paget's病的研究：两项双盲，随机，对于安全性有效性，涉及357名患者；预防近期低创伤髋部骨折患者的再发骨折；一项随机，双盲，安慰剂对照，多中心临床研究，共计2127名男性及女性患者参加该项研究；治疗及预防糖皮质激素引起的骨质疏松症；一项随机、多中心、双盲、多层，活性对照的研究，涉及833名男性及女性患者；本品用于男性骨质疏松患者或继发于性腺机能减退的严重骨质疏松症患者：一项随机，多中心，双盲、活性对照的研究，涉及302男性患者；本品用于预防伴随骨量减少的绝经期妇女骨质疏松的骨流失，一项为期2年的随机、多中心、双盲，安慰剂对照的研究，涉及581名绝经期骨质疏松妇女。
治疗男性与绝经后妇女骨质疏松症，预防低创伤髋部骨折后再发骨折，预防和治疗糖皮质激素引起的骨质疏松症，变形性骨炎的研究证实，本品与安慰剂或阳性对照药相比，严重不良事件的总发生率无显著差异，大多数不良事件为轻到中度。本品在上述研究中的给药方法为一年一次。
与静脉使用双膦酸盐一样，本品最常见的用药后症状包括（治疗绝经后妇女骨质疏松症的研究中的发生率）：发热（18.1％）、肌痛（9.4％）、流感样症状（7.8％）、关节痛（6.8％）、头痛（6.5%）、绝大多数出现于用药后3天内。这些症状绝大多数为轻到中度，并在出现不良事件后3天内缓解。之后再使用本品时，这些症状的发生率显著下降。
如果使用本品后短时间内给予对乙酰氨基酚或布洛芬，那么使用本品后3天内出现的用药后症状发生率大约可以降低50％。
表1列出了怀疑与使用本品有关的不良反应（研究者评估），其中包括了如下的研究：治疗男性及绝经后妇女骨质疏松症，预防低创伤髋部骨折后骨折，预防和治疗糖皮质激素引起的骨质疏松症，变形性骨炎：非常常见（≥1／10），常见（≥1／100并<1/10），不常见（≥1／1000并<1／100），罕见（≥1／10,000并<1／1，000）药物不良反应。
表1 怀疑与使用与本品有关的药物不良反应
*个例研究中的不良反应：非常常见：肌痛、关节痛、疲劳、疼痛；常见：昏睡、呼吸困难、消化不良、食管炎、腹痛、多汗、骨骼肌（肌肉）强直、关节炎、胸部骨骼痛、关节肿胀、厌食、口渴、急性反应期；不常见：眼色素层炎
未收载于表1的个例研究中报告的其他不良反应包括（由于数据有限，唑来膦酸组与安慰剂组相较发生率较低）：眼部充血，C-反应蛋白增加，低钙血症，味觉障碍，牙痛，胃炎，心悸，注射部位反应。
对绝经后骨质疏松妇女进行的一个为期3年的试验（Horizon PFT）中，所有的房颤不良事件的总发生率本品治疗组中为2.5%（3862位患者中的96位），安慰剂治疗组中为1.9％（3852位患者中的75位）。本试验中观察到的发生率增加并未出现于其它唑来膦酸临床试验。
接受本品治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，房颤严重不良事件的发生率分别为1.3％（3852位患者中的51位）和0.6％（3852位患者中的22位）。房颤发生率的增加机理目前尚不清楚。
在其他唑来膦酸临床试验中没有观察到本次试验中组间房颤不良事件的不一致现象。
该类别药物的不良反应：
肾功能障碍：
静脉给予双膦酸盐（含唑来膦酸），会导致肾功能损害（血浆肌酐水平增加）或罕见情况下出现急性肾衰。已有患者接受唑来膦酸治疗后可出现肾功能损害，特别是有既往肾损害或存在其他危险因素的患者（例如：接受化疗的肿瘤病人，同时使用对肾功能有害的药物，严重脱水等）尤为严重，多数患者的治疗剂量为每3-4周4mg，但是也有患者在单次给药后出现。
在HORIZON-PFT试验中，治疗3年后，对于肌酐清除率改变（每年给药前测量）以及肾损伤和肾衰竭的发生率，密固达组和安慰剂组之间具有可比性。密固达组与安慰剂组血浆肌酐水平在给药后10天内一过性升高分别为1.8%和0.8%。
在预防男性及女性髋部骨折后再次骨折，治疗男性骨质疏松症，预防糖皮质激素引起的骨质疏松症的试验中，超过3年的治疗时间，肌酐清除率改变（每年给药前测量）以及肾损伤和肾衰竭的发生率，密固达组、安慰剂组和对照组之间具有可比性。
实验室研究结果：
在HORIZON-PFT试验中，密固达组约0.2％患者出现给药后血钙水平降低（低于1.87mmol／L）。临床未观察到血钙降低的症状。
在HORIZON-RFT试验中，接受本品治疗的患者没有出现血清钙水平低于1.87mmol／L。
在Paget's病研究中，约有1％的患者会出现低血钙症状。
局部反应：
在HORIZON-PET试验中，0.7％的患者在给予唑来膦酸时，在注射部位会出现例如红肿和／或痛的局部反应。
在HORIZON-RFT试验中，不良事件发生率在唑来膦酸组与安慰剂组是可比的。
颌骨坏死：
有关骨坏死（主要是颌）最早的报道出现在癌症患者接受双膦酸药物包括唑来膦酸的治疗中（不常见）。一些患者有包括骨髓炎在内的局部感染，大多数报告为肿瘤患者在拔牙或牙科手术后。多种危险因素都可导致颌骨坏死，包括癌症诊断及治疗（化疗、放疗、皮质类固醇），以及并存的其他病理状态／疾病，例如贫血、凝血功能障碍、感染、牙科疾病。虽然并无直接的因果关系，但在骨坏死的恢复期中要慎行牙科手术（见【注意事项】）。
在HORIZON-PFT试验中，共7736名患者入组，密固达治疗组出现1例颌骨坏死，安慰剂组1例。2例患者均已治愈。在HORIZON-RFT试验中没有颌骨坏死的报告。
上市后经验
以下是唑来膦酸批准上市后的不良反应报导。由于这些报导基于不确定的人数及受一些混淆因素的影响，因此不可能准确地评价其频率或建立起与药物暴露量相关的原因。
包含支气管狭窄、荨麻疹及血管性水肿在内的过敏性反应罕见报导，过敏性反应／休克非常罕见报导。
对唑来膦酸或其他双膦酸盐或药品成份中任何一种辅料过敏者禁用。
低钙血症患者（参见【注意事项】）。
妊娠和哺乳期妇女（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。
概况
本品给药至少15分钟以上。
由于缺乏充分临床使用数据，不推荐严重肾功能不全患者使用（肌酐清除率小于35mL／min）。在给予本品前，应对患者的血清肌酐水平进行评估。
给药前必须对患者进行适当的补水，对于老年患者和接受利尿剂治疗的患者尤为重要。
在给予本品治疗前，患有低钙血症的患者需服用足量的钙和维生素D（参见【禁忌】）。对于其他矿物质代谢异常也应给予有效治疗（例如，副甲状腺贮备降低：肠内钙吸收不良）。医生应当对该类病人进行临床检测。
肾衰
由于缺乏这一人群充分的临床安全性数据，严重肾功能不全患者（肌酐清除率<35mL／min）中不建议使用本品。患者在给药前应测量血清肌酐。
肝功能不全患者
无需调整剂量（参见【药代动力学】）。
补充钙和维生素D
对于日常钙剂以及维生素D摄入不足的骨质疏松女性，进行适量补充非常重要。
骨转换率升高是变形性骨炎的主要特征。由于唑来膦酸快速对骨转换起效，因此在本品给药后可能会发生短暂的，有时是有症状的低血钙，通常在给药后最初10天内最明显（参见【不良反应】）。建议本品给药同时给予足够的维生素D补充剂。另外，强烈建议变形性骨炎患者接受本品治疗后至少10天内，接受足量的钙补充剂，保证每日两次至少500mg元素钙。应告知患者低血钙症状，并对危险患者给予足够的临床监护。
骨骼肌疼痛
对使用双膦酸盐（含本品）的患者，严重及偶发的失能性骨骼，关节和／或肌肉疼痛罕有报道。
颌骨坏死
颌骨骨坏死主要出现在双膦酸盐治疗的肿瘤患者（含本品）。这些患者中许多人也同时接受了化疗和皮质激素治疗。大多数患者出现颌骨骨坏死显示与牙科的一些手术有关，比如拔牙。很多患者有局部感染的症状，包括骨髓炎。对伴有危险因素（如肿瘤、化疗、放疗、皮质激素治疗、口腔卫生状况差）的患者使用双膦酸盐进行治疗前，应考虑进行口腔检查并采取适当的预防措施。在治疗中，这些患者应尽量避免进行牙科手术。在用双膦酸盐治疗时发现有颌骨骨坏死病人，牙科手术可能会加剧该病。如果患者需要进行牙科手术，目前尚无数据表明中止双膦酸盐治疗会减少颌骨骨坏死的风险。临床医生应对每个病人基于各自的利益／风险评估进行临床判断。
本品与用于肿瘤患者的择泰（唑来膦酸）具有相同的活性成份，如果患者已使用了择泰，请勿使用本品。
目前尚无数据显示本品会影响驾驶和操作设备的能力。
配伍禁忌
本品不能与其他钙制剂或其他二价离子注射剂同时使用。
使用说明
本品不能与任何其他药物混合或静脉给药，必须通过单独的输液管按照恒量恒速输注。本品如果经过冷藏，请放置室温后使用。必须保证输注前的准备过程是无菌操作。
请单独使用本品。任何未用完的溶液必须丢弃。仅有澄清的，无颗粒及无色的溶液才可以使用。
没有孕妇使用唑来膦酸的充分临床资料。动物研究提示：本品存在生殖毒性。对人类潜在的危险还不明确。本品禁用于怀孕和哺乳期妇女（参见【禁忌】）。
由于缺少安全性和有效性数据，不建议在儿童和18周岁以下青少年中使用本品。
老年患者（≥65岁）与年轻人具有相似的生物利用度，药物分布和清除，因此无需调整给药剂量。然而，由于高龄患者更常见肾功能减弱，因此对高龄患者肾功能检测应予以特殊注意。
0. 目前没有进行明确的唑来膦酸与其他药物相互作用的研究。唑来膦酸不是被系统性代谢的，体外试验显示不影响人体细胞色素P450酶系（参见【药代动力学】）。唑来膦酸血浆蛋白结合率不高（大约43-55％），因此不会与高血浆蛋白结合率的药物发生竞争性相互作用。
唑来膦酸经肾脏排泄。故与明显影响肾功能的药物合用时应特别注意。
目前没有关于本品过量的报道。如果发生药物过量导致明显的低血钙症状，采取口服钙剂和／或静脉滴注葡萄糖酸钙进行治疗可以逆转药物过量。
绝经后骨质疏松症
在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，年龄在65至89岁之间，股骨颈BMDT评分≤-1.5且目前至少伴有两处轻度或一处中度椎体骨折，或股骨颈BMDT评分≤-2.5目前伴或不伴椎体骨折证据的7736名女性患者入选试验，连续3年每年给予一次5mg密固达。所有患者每日补充1000至1500mg元素钙加400至1200IU维生素D。第Ⅰ层患者（密固达组3045名，安慰剂组3039名）不得接受其他骨质疏松症药物治疗；第Ⅱ层患者（密固达组830名．安慰剂组822名）可以接受除双膦酸盐以外的其他骨质疏松症治疗。两个主要疗效变量为：第Ⅰ层患者3年后椎体形态骨折的发生率以及整个受试人群在3年的中位治疗期内髋部骨折的发生率。
在第Ⅰ层患者中，5561名为可评价患者，可接受椎体形态骨折的评价。3年内密固达显著降低了一次或多次新发椎体骨折的风险，密固达组的骨折事件发生率为3.9％，而安慰剂组为12.8％（p<0.0001，RR0.30［Cl0.24，O.38］）。
整个受试人群中，密固达组髋部骨折的发生率为1.45％，而安慰剂组为2.5％（p=0.0032）。第Ⅰ层患者风险降低40％，第Ⅱ层患者风险降低42％。
治疗期间，密固达组和安慰剂组临床骨折的发生第分别为8.4％和12.9％（p<0.0001），临床椎体骨折的发生率分别为O.6％和2.6％（p<0.0001），周围骨折的发生率分别为7.9％和10.7％（<0.001）。
所有时间点下（6，12，24和36个月），密固达相对于安慰剂显著增加了腰椎、髋骨和桡骨远端的BMD。与安慰剂相比，3年的密固达治疗使腰椎，全髓，股骨颈和桡骨远端的BMD分别增加了6.90%、6.0％、5.0％和3.2％。
在本试验的亚组患者中进行了组织形态分析（n=89）。密固达组的结果明显优于安慰剂组。
3年后，密固达组患者身高下降的程度低于安慰剂组（4.2mmvs，6.7mm，p<0.0001）。
与安慰剂相比．密固达减少了因后背痛和骨折而活动受限的天数以及卧床休息的天数（所有p<0.01）。
变形性骨炎：经x光片检查确诊，在30岁以上的轻度和中度的变形性骨炎患者（基线平均血清碱性磷酸酶水平是年龄正常值上限的2．6-3倍）中进行本品的研究。
两项为期6个月的临床对照试验比较了每日口服利塞膦酸钠30mg两个月与单剂滴注唑来膦酸5mg的疗效。治疗有效定义为血清碱性磷酸酶（SAP）恢复正常或是在6个月试验期结束时SAP超出量与基线水平相比至少下降75％。SAP超出量是指测定水平与正常中位值的差值。
上述两项试验中，通过测定骨形成的生物化学标记物（SAP，血清I型胶原蛋白氨基末端肽（PINP））和骨吸收的生物化学标记物（血清CTx1（I型胶原蛋白交联羧基末端肽）和尿。α-CTx）的方法，证实本品比利塞膦酸钠疗效更好，显效较快。
综合两项试验数据显示：2个月后，唑来膦酸注射液显示出显著优于利塞膦酸钠的治疗效果，176例病人中有158例达到治疗显效标准（90％）。SAP正常化率为63％（111／176），而利塞膦酸钠治疗组分别为47％（81／171）和26％（45／171），p值均<0.001。6个月后，唑来膦酸注射液组的176例病人中有169例达到治疗显效标准（96％），有89％（156／176）的患者SAP水平恢复，正常，而利塞膦酸钠组的171例患者仅有127例（74％）达到治疗显效标准，只有56％（99／171）的病人恢复正常（两项指标，P<0.001）。
综合研究结果，与基线值相比应用唑来膦酸注射液和利塞膦酸钠6个月后疼痛程度和疼痛评分有相同程度的下降。
亚组治疗显效结果见表2
表2 6个月时治疗显效患者的百分比（各种因素）
SAP=血清碱性磷酸酶；ULN=正常值上限。治疗有效是指SAP恢复正常或SAP超出量与基线水平比较至少下降75％。N=测定基线值以及基线后至少测定一次SAP值患者的数量。n=治疗有效患者的数量。
为期6个月的核心研究结束时被归为达到治疗效果的患者进入扩展随访试验。共有143例使用唑来膦酸治疗的患者和107例使用利塞膦酸钠治疗的患者进入该项扩展性观察研究。从给药开始之后平均为期18个月的研究数据显示：使用唑来膦酸治疗的患者中有141例维持了治疗效果，而用利塞膦酸钠治疗的患者中仅有71例可维持治疗效果。
扩展试验期间的时间-治疗效果曲线见图1。
图1 时间-治疗效果维持曲线
*开始失去治疗效果的时间：SAP水平不再符合治疗有效标准（SAP超出量下降低于75％／或SAP值高于正常范围上限)。
7例给予5mg唑来膦酸治疗6个月的Paget's病患者，骨组织活检结果显示骨骼正常，无骨组织重建和钙化损伤。这一结论与骨生物化学指标显示的骨转换率正常的结果一致。
药效学特征
唑来膦酸属于含氮双膦酸化合物，主要作用于人体骨骼，通过对破骨细胞的抑制，从而抑制骨吸收。
双膦酸化合物对矿化骨具有高度亲和力，可以选择性的作用于骨骼。唑来膦酸静脉注射后可以迅速分布于骨骼当中并像其他双膦酸化合物一样，优先聚集于高骨转化部位。唑来膦酸的主要分子靶点是破骨细胞中法尼基焦磷酸合成酶，但并不排除还存在其他作用机制。雌激素缺乏的动物的长期试验表明，在给药剂量相当于人体剂量0.03-8倍的范围，唑来膦酸可以抑制骨细胞的重吸收，增加骨密度。研究显示骨骼强度和其他骨骼机械性能呈剂量依赖性增加。在给药剂量相当于人体剂量的0.8-8倍时，与未切除卵巢动物(对照组)相比，唑来膦酸可以明显改善卵巢切除动物的骨骼机械性能。组织形态分析显示：骨骼对抗骨吸收药物的典型反应是呈剂量依赖性抑制破骨细胞活性，骨小粱和哈佛氏系统重建位点活化频率。给予和临床相关剂量的唑来膦酸进行治疗的动物骨骼样本中可观察到持续的骨骼重建。在治疗动物中没有发现钙化缺陷、异常的类骨质堆积和编织骨生成。
临床前安全性数据
遗传毒性
试验中没有发现唑来膦酸具有致突变性。
生殖毒性
采用皮下给药方式，对两种动物进行致畸研究。当给药剂量≥0.2mg／kg时唑来膦酸对大鼠产生致畸作用，主要表现为外表。内脏和骨骼的畸形。给予低剂量唑来膦酸(0.01mg／kg体重)的大鼠会出现难产。虽然给药剂量达到0.1mg／kg时，家兔由于血钙水平降低会产生明显的母体毒性,但未见致畸作用和对胚胎或胎仔有影响。
致癌性
致癌试验未发现唑来膦酸具有潜在的致癌性。
吸收
在开始输注唑来膦酸后，活性成份的血浆浓度迅速上升。在输液结束时达到峰值。
分布
在最初24小时，给药剂量的39±16％以原形形式出现在尿中。而剩余药物主要与骨骼组织结合。活性成份非常缓慢地从骨骼组织释放入全身循环系统中，并经肾脏消除。仅约43-55％的唑来膦酸与血浆蛋白结合，并且蛋白结合率与浓度无关。
代谢
唑来膦酸不能被人体代谢。机体总清除率为5.04±2.5L／h，与剂量无关，并且不受患者性别、年龄、种族或体重的影响。
消除
唑来膦酸经肾脏以原形排泄。静脉内给予唑来膦酸经三相过程消除：从全身循环中迅速的二相消除，半衰期t1/2α=0.24小时和t1/2β=1.87小时，随后出现一个很长的清除期，最终清除半衰期是146小时。在每28天多次给药后，血浆中未发现药物活性成份蓄积。
特殊人群
唑来膦酸肾脏清除与肌酐清除具相关性，在一项有64例病人进行的试验中，患者唑来膦酸清除率的均值为84±29mL／min(范围由22-143mL／min)，为肌酐清除率的75±33％。对比肾功能正常病人，轻中度肾功能损伤患者0-24小时的AUC值有所增加，大约增加30-40％，但多剂量给药不产生药物蓄积作用。这表明：轻度(CI=50-80mL/min)和中度(CI=30-50mL／min)肾功能损伤患者在使用唑来膦酸时无需调整给药剂量。由于严重肾功能损伤患者(肌酐清除率小于35mL/min)的临床安全性数据有限，对这类人群目前还没有给出唑来膦酸的推荐剂量。肌酐清除率<35mL／min的患者不建议使用本品(参见【注意事项】)。对于肌酐清除率≥35mL／min的患者不需要进行剂量调整。
30℃以下保存，避免儿童拿取。
100ml每瓶，1瓶每盒。
36个月，开盖后，2-8℃保存24小时。
进口药品注册标准 JX20060152
H20070127
Novartis Pharma Stein AG, Switzerland