药品名称：

【通用名称】 西洛他唑片

【商标名称】 希若宁

【英文名称】 Cilostazol Tablets

【汉语拼音】 Xi Luo Ta Zuo Pian

警示语：

因服用本药可能会使心率增加而发生心绞痛，要特别注意对心绞痛症状(胸痛)等的观察和问诊。文献资料显示，在日本完成的脑梗死后预防复发的试验中，有患者出现长时间心率血压乘积(rate-Pressure product)明显升高。此外试验药组出现心绞痛的发生率为1.16%(6/516)，安慰剂组则无发生(0/518)。

成份：

本品主要成份为西洛他唑。
化学名称：6-[4-(1-环己基-1H-四氮唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮。
化学结构式：

分子式：C₂₀H₂₇N₅0₂
分子量：369.47

所属类别：

化药及生物制品 >> 血液和造血系统药 >> 抗血小板药 >> 血小板聚集抑制药

性状：

本品为白色或类白色片。

适应症：

1.改善由于慢性动脉闭塞症引起的溃疡、肢痛、冷感及间歇性跛行等缺血性症状。
2.用于预防脑梗死后的复发(心源性脑梗死除外)。

规格：

50 mg。

用法用量：

口服，成人一次100 mg(2片)，每日2次。可根据年龄、症状适当增减。

不良反应：

1、严重不良反应
(1)有时会发生充血性心衰、心肌梗死、心绞痛、室性心动过速，发生率不明。发现异常时，应停止给药，并进行适当处理。
(2)出血：
有发生脑出血等颅内出血(初期症状：头痛、恶心、呕吐、意识障碍、偏瘫)的可能，发生率不明。有这些症状时应停止给药并进行适当处理。
有发生肺出血(发生率不明)、消化道出血、鼻出血、眼底出血(0.1%以下)等的可能。有这些症状时应停止给药并进行适当处理。
(3)有发生全血细胞减少、粒细胞缺乏症(发生率不明)、血小板减少(0.1%以下)的可能，应充分注意观察，发现异常时应停止给药并进行适当处理。
(4)间质性肺炎(发生率不明)：有时出现伴随发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X线异常、嗜酸性粒细胞增多的间质性肺炎。有上述症状时，应停止给药，并进行给予肾上腺皮质激素等药物的适当处理。
(5)肝功能不全(0.1-0.5%以下)、黄疸(发生率不明)：因为有发生AST(GOT)、ALT(GPT)、ALP、LDH等升高和黄疸等，应充分注意观察，发现异常时应停止给药并进行适当处理。

2、一般不良反应

注：在出现过敏反应时应停止给药；在出现循环、精神神经系统不良反应时应予以减量或停止给药等适当的处理。

禁忌：

1、出血患者(血友病、毛细血管脆弱瘟、颅内出血、消化道出血、尿路出血、咯血、玻璃体出血等)(可能增加出血)；
2、充血性心衰患者(可能会加重症状)[本品是具有PDE3抑制作用的药物。在国外有报道，具有PDE3抑制作用的药物(米力农、维司力农)，在以充血性心衰(NYHA分类Ⅲ～IV)患者为对象的安慰剂对照长期比较试验中，其存活率比安慰剂低。另外，对未患充血性心衰的患者长期给予包括本品在内的PDE3抑制剂时的预后尚不明确]；
3、对本品成份有过敏史的患者；
4、妊娠或有可能妊娠的妇女。

注意事项：

1、慎重给药(以下患者慎重给药)
(1)月经期患者(可能增加出血)；
(2)有出血倾向的患者(可能会加重出血)；
(3)正在使用抗凝药(华法林)或抗血小板药(阿司匹林、噻氯匹定等)、溶栓药(尿激酶、阿替普酶)、前列腺素E1制剂及其衍生物(前列地尔、利马前列素阿法环糊精)的患者(在充分注意凝血功能的情况下使用)；
(4)合并冠状动脉狭窄的患者(给予本药所致的心率增加有可能诱发心绞痛)；
(5)有糖尿病或糖耐量异常的患者(可能出现出血性不良反应)；
(6)重症肝功能障碍患者(西洛他唑的血中浓度可能升高)、重症肾功能障碍患者(西洛他唑代谢物的血中浓度可能升高)；
(7)血压持续升高的高血压患者(恶性高血压等)。

2、重要的注意事项
(1)对脑梗死患者应在脑梗死症状稳定后开始给药；
(2)在合并冠状动脉狭窄的患者中，当本品给药过程中出现过度心率增加时，有诱发心绞痛的可能性，此时，需采取减量或终止给药等适当的处理；
(3)对脑梗死患者给药，在注意与其他抑制血小板聚集药物相互作用的同时，对持续高血压患者给药应慎重，给药期间需充分控制血压。

3、其他注意事项
(1)在遗传性持续显著高血压、并已发生脑卒中的SHR-SP大鼠(自发性高血压脑卒中大鼠)中，与对照组相比，西洛他唑0.3%混饵给药组存活期缩短(平均寿命：西洛他唑组40．2N，安慰剂组43.5周)。
(2)据国外报道，西洛他唑0.1 g与HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀80 mg合并给药时，与洛伐他汀单独给药相比，洛伐他汀的AUC增加了64%。

孕妇及哺乳期妇女用药：

1、动物(大鼠)试验中，有异常胎儿增加、出生时体重低。以及死亡仔增多的报道。孕妇及有可能妊娠的妇女禁用；
2、动物(大鼠)试验中，有西洛他唑进入乳汁的报道。哺乳期妇女服药时应避免授乳。

儿童用药：

本品用于儿童的安全性、有效性尚未确立。

老年用药：

一般来说，老年患者生理机能低下，因此应注意减量等。

药物相互作用：

0. 西洛他唑主要由肝代谢酶CYP3A4代谢，一部分由CYP2D6、CYP2C19所代谢。注意合用。

药物过量：

有关人体过量服用本品的资料有限。过量用药的急性症状表现为过强的药理作用，表现为严重的头痛、腹泻、低血压、心动过速，还可能会有心律不齐。应注意观察病人并给予支持治疗。由于西洛他唑与蛋白的结合率高，在血液透析和腹膜透析时不易被有效的去除。

药理毒理：

药理作用
西洛他唑改善间歇性跛行症状的作用机制尚不完全清楚。西洛他唑及其代谢产物是环腺苷酸(cAMP)磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂(PDEⅢ抑制剂)，可以通过抑制磷酸二酯酶活性而减少cAMP的降解，从而升高血小板和血管内cAMP水平，发挥抑制血小板聚集和舒张血管的作用。西洛他唑能可逆性地抑制凝血酶、ADP、胶原、花生四烯酸、肾上腺素等引起的血小板聚集。

毒理研究
重复给药毒性：
犬重复经口给予西洛他唑可导致心血管损伤、包括左心室心内膜出血、含铁血黄素沉积及纤维化，右心房壁出血，冠状动脉壁平滑肌出血、坏死，冠状动脉内膜增厚，冠状动脉炎和外周动脉炎。在52周的试验中，最低剂量产生心血管损伤时游离药物的全身暴露量(AUC)比人服用最大推荐剂量(MRHD，为100 mg，每日两次)时的低。犬类似损伤的报道亦见于应用其它正性肌力药(包括PDEⅢ抑制剂)和／或血管扩张剂。雌、雄大鼠连续给予西洛他唑5或13周，当AUC分别是人服用MRHD时AUC的1.5和5倍时未观察到心血管损伤。猴经口应用西洛他唑1800 mg/kg/日，连续13周亦未见心血管损伤．而此发挥药理作用剂量时的AUC低于人服用MRHD及狗产生心血管损伤剂量时所达AUC。

遗传毒性：
西洛他唑Amesit验、DNA修复试验、哺乳细胞基因突变及在体小鼠骨髓染色体畸变试验结果均为阴性。但体外中国仓鼠卵巢细胞试验中，西洛他唑可显著增加染色体畸变率。

生殖毒性：
雌性大鼠经口给予西洛他唑1000 mg/kg/日可降低其胎仔体重，增加胎仔心血管、肾及骨骼异常的发生率，表现为室间隔、主动脉弓、锁骨下动脉发育异常，肾盂扩张，出现14肋，骨化延迟；非孕雌性大鼠应用上述剂量时游离药物的AUC是人服用MRHD时AUC的5倍。雌性大鼠给药150 mg/kg/日(AUC是人服用MRHD时AUC的5倍，与1500 mg/kg/日时的Auc相同)可使室间隔缺损和骨化延迟的发生率增加。兔生殖毒性研究发现，西洛他唑在低至150 mg/kg/日时即可使胸骨骨化延迟的发生率增加，非孕兔给予西洛他唑150 mg/kg/日时游离药物AUC远低于人服用MRHD时的AUC。
围产期大鼠给药150 mg/kg/日，死胎发生率增加，胎仔体重降低。尚无怀孕妇女服用西洛他唑的充分和严格对照的临床研究资料。

致癌性：
大鼠(达500 mg/kg/日)及小鼠(达1000 mg/kg/日)掺食法给予西洛他唑104周，未见致癌作用，但动物在最高剂量时达到的全身暴露量比人服用MRHD时的低。

药代动力学：

1、血药浓度
给健康成年男子空腹口服给药1次0.1 g时，血药浓度迅速上升，服药后3小时可达最高浓度763.9 ng/ml。血药浓度的半衰期呈二室模型，α相为2.2小时，β相为18.0小时。另外，在血浆中可检出，西洛他唑经脱水生成的OPC-13015及经羟基化而生成的OPC-13213等活性代谢物。
给健康成年男子空腹及饭后单次口服西洛他唑50 mg时，饭后给药的Cmax及AUC分别为空腹时的2.3倍和1.4倍。

2、代谢酶
西洛他唑主要被肝微粒体中细胞色素P-450的同功酶CYP3A4、其次被CYP2D6、CYP2C19所代谢(in vitro)。

3、蛋白结合率
西洛他唑为95%以上(in vitro、平衡透析法、0.1~6μg/mL)；活性代谢物0PC-13015、活性代谢物0PC-13213分别为97.4%、53.7%(invitro、超滤法、1μg/mL)。

4、在肾功能障碍患者中的体内代谢
给重度肾功能障碍患者连续8天口服西洛他唑1天0.1 g时，与健康成年人相比，西洛他唑的Cmax、AUC分别减少了29%、39%，而活性代谢产物OPC-13213的Cmax、AUC分别增加了173%、209%。在轻度及中度患者中未发现差异。

5、在肝功能障碍患者中的体内代谢
轻度及中度肝功能障碍患者单次口服西洛他唑0.19，血药浓度与健康成人相比未发现差异(西洛他唑的Cmax减少了7%，AUC增加了8%)。

6、分布
给雄性大鼠口服14C-西洛他唑时，给药后1小时的最高分布脏器是胃，在肝、肾的分布也比血药浓度高，在中枢神经系统的分布极低。

7、排泄
给雄性大鼠口服14C-西洛他唑时，至给药后72小时的排泄率，尿中为42.7%，粪便中为61.7%。

8、通过胎盘及进入乳汁
用大鼠进行试验，发现有进入胎盘及乳汁的现象。

贮藏：

密闭保存。

包装：

双铝包装，6片/板×2板。

有效期：

24个月

执行标准：

YBH25372005

批准文号：

国药准字H20057506

生产企业：

浙江永宁药业股份有限公司

【企业名称】	浙江永宁药业股份有限公司
【地址】	浙江省台州市黄岩梅花井路4号
【省份/国家】	浙江省
【说明】	原名：浙江永宁制药厂