药品名称：

【通用名称】 酮咯酸氨丁三醇注射液

【商品名称】 尼松

【英文名称】 Ketorolac Tromethamine Injection

【汉语拼音】 Tong Luo Suan An Ding San Chun Zhu She Ye

成份：

本品主要成品为酮咯酸氨丁三醇。
化学名称为：(±)5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸与2-氨基-2-(羟甲基)1，3-丙二醇(1∶1)的化合物
化学结构式：

分子式：C₁₅13N0₃·C₄H₁₁N0₃
分子量：376.41
辅料：氯化钠、乙醇

所属类别：

化药及生物制品 >> 调节水、电解质和酸碱平衡用药 >> 酸碱平衡调节药

性状：

本品为无色或微黄色澄明液体。

适应症：

本品适用于需要阿片水平镇痛药的急性较严重疼痛的短期治疗，通常用于手术后镇痛，不适用于轻度或慢性疼痛的治疗。

规格：

1ml：30mg

用法用量：

成人：本品和口服酮咯酸氨丁三醇连续用药时间一般不超过5天，酮咯酸氨丁三醇口服制剂仅用于注射济的后续治疗。本品静注时间不少于15秒；肌注缓慢给药，并注射于肌内较深部位。静注或肌注后30分钟内开始产生止痛作用，1～2小时后达到最大止痛效果，止痛作用持续时间4-6小时。
儿科病人：本品对年龄在2～l6岁的儿科病人的单剂量使用的安全性和有效性已得到证实；但缺乏对儿科病人多次给药的研究资料。本品对2岁以下小儿的安全性和有效性还没有得到确定。
本品与吗啡或哌替啶联合用药可减少阿片类药物的用量。
单次给药：下面治疗剂量仅适用于单次给药。成年病人：肌注剂量：65岁以下：一次60 mg；65岁或以上、肾损伤或体重低于50 kg：一次30 mg。静注剂量：65岁以下：30 mg；65岁或以上、肾损伤或体重低于50 kg：一次15 mg。儿科病人(2～16岁)：儿科病人仅接受单次给药，注射剂量如下：肌注剂量：一次l mg／kg，最大剂量不超过30 mg。静注剂量：一次0．5mg／kg，最大剂量不超过15mg。
成人多次给药：静注或肌注：65岁以下：建议每6小时静注或肌注30 mg，最大日剂量不超过120 mg。65岁或以上、肾损伤或体重低于50 kg(110磅)：建议每6小时静注或肌注15mg，最大日剂量不超过60 mg。
对于反跳性疼痛，无需增大给药剂量或者频率。除非属于禁忌，应考虑同时给予低剂量阿片类药物来消除疼痛。

不良反应：

1、本品临床治疗过程中可能会发生的并发症有：胃肠道溃疡、出血、穿孔，手术后出血，肾功能衰竭，过敏及过敏样反应和肝功能衰竭。
2、临床报道的可能与酮咯酸氨丁二醇有关的不良反应如下：
发生率1％以上的：
全身性的：水肿(4％)
心血管：高血压
皮肤病：瘙痒、疹胃肠道：恶心(12％)，消化不良(12％)，胃肠的疼痛(13％)，腹泻(7％)，便秘，胃气胀，胃肠胀痛，呕吐，口腔炎
血液和淋巴系统：紫癜
神经系统：头痛(17％)，嗜睡(6％)，头晕(7％)，出汗
注射部位痛：在多次给药研究中，约有2％的病人出现此不良反应
发生率1％或以下的：
全身性的：体重增加，发热，感染，无力
心血管：悸动，苍白，晕厥
皮肤病：风疹
胃肠道：胃炎，直肠出血，嗳气，食欲缺乏，食欲增强
血液和淋巴系统：鼻出血，贫血，嗜酸性粒细胞增多
神经系统：震颤，恶梦，幻觉，兴快感，椎体外系统症状，眩晕，感觉异常，抑郁，失眠，神经质，口干，异常思维，注意力无法集中，运动机能亢进，麻痹
呼吸系统：呼吸困难，肺水肿，鼻炎，咳嗽
特殊感觉：味觉异常，视觉异常，视力模糊，耳鸣，丧失听觉
泌尿生殖系统：血尿，蛋白尿，少尿，尿潴留，多尿，尿频
3、用药不当或增加剂量会增加不良反应发生率。
4、上市后不良反应监测：
全身性的：过敏性反应，喉水肿，舌水肿，血管性水肿，肌痛
心血管系统：低血压，潮红
皮肤病：莱尔综合征(Lyell’s syndrome)，史-约综合征(Stevens-Johnson syndrome)，脱落性皮肤炎，斑丘疹，风疹
胃肠道：消化性溃疡，胃肠道出衄，胃肠道穿孔，黑粪，急性胰腺炎，呕血，食管炎
血液和淋巴系统：术后伤口出血，血小板数减少，白细胞数减少
肝：肝炎，肝衰竭，胆汁郁积性黄疸
神经系统：惊厥，精神病，无菌性脑膜炎
呼吸系统：气喘，支气管痉挛
泌尿生殖系统：急性肾功能衰竭，肋痛(伴有或无血尿或氮质血症)，间质性肾炎，低钠血症，高钾血症，溶血尿毒症综合征
5、根据对约10000名使用酮咯酸氨丁三醇的病人进行上市后非随机跟踪研究，结果表明其存在胃肠道严重出血的危险性，程度与剂量有关(见下表)，这种现象在日平均剂量超过60 mg／日的老年病人中更为常见。
静注或肌注酮咯酸氨丁三醇5天后不良反应监测表

禁忌：

1.已知对本品过敏的患者。
2.服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。
3.禁用于冠状动脉搭桥手术（GABG）围手术期疼痛的治疗。
4.有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。
5.有活动性消化溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。
6.重度心力衰竭者。

注意事项：

1.避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂合并用药。
2.根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。
3.在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有胃肠道病史(溃疡性大肠炎，克隆氏病)的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。
4.针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间达3年的临床试验显示，本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和／或体征以及如果发生应采取的步骤。
患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。
5.和所有非甾体抗炎药(NSAIDs)一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体抗炎药(NSAIDs)时，可能会影响这些药物的疗效。高血压病患者应慎用非甾体抗炎药(NSAIDs)，包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。
6.有高血压和/或心力衰竭（如液体潴留和水肿）病史的患者应慎用。
7.NSAIDs，包括本品可能引起致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、Stevens Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死溶解症(TEN)。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的其他征象时，应停用本品。

孕妇及哺乳期妇女用药：

本品可透过胎盘屏障，禁用于孕妇。本品可分泌进入乳汁，尽管其量极少，但哺乳期妇女仍须禁用。

儿童用药：

不推荐本品用于2岁以下儿童。本品仅以单次静注或肌注给药方式用于儿童，肌注剂量不超过30 mg，静注剂量不超过15 mg。

老年用药：

老年人使用时需特别慎重或减少用量。

药物相互作用：

0. 1.尚无研究资料明确证实本品和华法林、地高辛、水杨酸盐及肝素之间的相互作用，但对使用抗凝剂的病人给予本品时需极其慎重，并需对病人进行密切观察。
2.本品口服制剂和丙璜舒联合用药能降低酮咯酸的清除率，并明显增加了酮咯酸的血浆浓度水平(总AUC从5.4μ g／h／ml增至l7.8 μ g／h／ml，约增高三倍)，半衰期约延长2倍，从6.6小时延长至15.1小时，因此，本品禁与丙璜舒联合应用。
3.对血量正常的健康受试者静注／肌注本品时，速尿的利尿效果降低约20％。
4.有报道表明，同时给予氨甲喋呤和一些非甾体抗炎药将降低氨甲喋呤的清除率，使其毒性加大。但本品对氨甲喋呤清除率的影响尚未进行研究。
5.有报道表明，前列腺素合成抑制药抑制肾脏中锂的清除，导致血浆中锂浓度的升高。目前，尚无本品对血浆锂的作用的研究资料，但使用酮咯酸氨丁三醇时出现血浆中锂浓度升高的事件已有报道。
6.本品与非去极化肌肉松弛药可能发生相互作用，而导致呼吸暂停，但尚缺乏这方面的正式研究资料。
7.本品和ACE抑制剂联合用药有增加肾功能损伤的可能性，尤其是对血容衰竭的病人这种危险性更大。
8.本品和抗癫痫药物(苯妥英，卡马西平)联合用药时可能发生癫痫，但这种可能性极小。
9.本品与神经系统药物(氟西汀、替沃噻吨、阿普唑仑)联合用药时，有使患者产生幻觉的可能性。
10.本品与吗啡联合用药治疗术后疼痛未见不良相互作用；但勿将本品和吗啡混合在同一个注射器中注射。
11.无动物或人体试验证明本品是否诱导或抑制肝酶，肝酶影响酮咯酸氨丁三醇或其他药物的代谢。

药物过量：

本品与其他非甾体抗炎药一样，使用过量时可能出现嗜睡、昏睡、恶心、呕吐和上腹痛等一般症状，通常进行支持性护理即可消除。使用本品过量还有可能出现胃肠道出血。极少情况出现高血压、急性肾功能衰竭、呼吸抑制、昏迷和发生过敏样反应。
曾有报道多次过量注射本品导致腹痛和消化性溃疡，停药后恢复正常。代谢性酸中毒亦有报道。单次过量给予酮咯酸氨丁三醇分别出现腹痛、恶心、呕吐、气喘、消化性溃疡和／或糜烂性胃炎、肾功能障碍，这些症状在停药后消失。
使用本品过量的病人必须对症给予支持性护理。无指定解毒药。血液透析不能很好地清除本品。

药理毒理：

药理作用
酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体类抗炎药，能抑制前列腺素生物合成，生物活性与其S-型有关。动物研究显示酮咯酸氢丁三醇有镇痛作用，无镇静或抗焦虑作用。
毒理研究
遗传毒性：酮咯酸氨丁三醇Ames试验、程序外DNA合成与修复试验、正向突变试验、小鼠微核试验结果阴性，中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果阳性。
生殖毒性：雄性和雌性大鼠分别经口给予酮咯酸氨丁三醇9mg/kg(人AUC的0.9倍)和16mg/kg(人AUC的1.6倍)对生育力未见损害。家兔和大鼠在致畸敏感期经口给予酮咯酸氨’丁三醇3.6mg／kg(人AUC的0.37倍)和10mg／kg(人AUC的1.0倍)，未见胎仔致畸作用。大鼠围产期经口给予酮咯酸氨丁三醇l.5mg／kg(人AUC的0.14倍)引起难产，幼仔死亡率较高。
致癌性：小鼠经口给予酮咯酸氨丁三醇2mg／kg／天连续l8个月，大鼠经口给予5mg／kg／天连续24个月，未见致癌性。

药代动力学：

本品主要组分酮咯酸氨丁三醇是由左旋、右旋异构体组成的消旋体，其右旋S(+)异构体具有止痛作用。
对酮咯酸氨丁三醇药代动力学特性的比较研究结果表明，对成人而言，其口服、肌注的生物利用度等同于静注。成人以推荐剂量按不同给药途径单剂量给药时，口服、肌注和静注的体内清除率不变。这表明成人单次和多次口服、肌注和静注给药，其药代动力学呈线形。加大给药剂量，体内血药浓度随之呈线性递增。
吸收：本品口服吸收率可达100％。但高脂食物能影响本品的口服吸收，使其血浆峰浓度降低，并使达峰时间推迟约1小时；制酸剂不影响本品的吸收。
分布：本品吸收后与血清蛋白结合率较高，在治疗浓度时可达99％。本品单剂量给药后，最大分布容积(ν β)为13升。
代谢：本品主要经肝脏代谢。
排泄：本品主要经肾脏排泄；大约给药剂量92％的药物经肾随尿液排出，其中40％为代谢物，60％为酮咯酸原形物。还有大约给药剂量6％的药物自粪便中排泄。研究表明，正常成人(n＝37)静注30mg酮咯酸氨丁三醇的总清除率为0.030(0.017～0.051)L／h／kg。酮咯酸氨丁三醇左旋异构体的清除率比右旋异构体快2倍，且清除率与给药途径无关。这意味着左右旋异构体血浆浓度比值将随时间的推移而下降。在体内左右旋异构体之间，其构型几乎不能相互转换。
酮咯酸氨丁三醇左旋异构体的半衰期约为2.5小时(SD±0.4)，右旋异构体的半衰期约为5小时(sD±1.7)，消旋体的半衰期在5～6小时范围内。
积蓄：本品对健康人群(n＝13)的实验表明，本品按临床推荐剂量每隔6小时静注给药一次，连续5天，其在第4次给药后即可达到稳态血药浓度，Cmax在第1天和第5天的无明显差异。
尚无特殊人群(老年患者、小儿、肾功能衰竭或肝病患者)药物积蓄研究报道。
特殊人群的药代动力学
老年患者：仅根据单剂量给药研究数据，老年人(65～78岁)酮咯酸氨丁三醇消旋体的半衰期比年轻健康志愿者(24～35岁)长5～7小时。两组人群的Cmax几乎无差异。
儿童：给予10名4～80岁儿童单剂量静注酮咯酸氨丁三醇(0.5mg／kg)，平均半衰期为6小时(3.5～10小时)。儿科病人酮咯酸的分布容积和清除率相当于成年人的2倍。尚无儿科病人肌内注射酮咯酸氨丁三醇的药动学研究数据。
肾功能不全患者：仅根据单剂量给药研究数据，肾损伤病人酮咯酸氨丁三醇半衰期为6～19小时，其一肾损伤程度决定本品的半衰期长短。
肝功能不全：7名肝病患者酮咯酸氨丁三醇半衰期、AUC和Cmax值与健康志愿者相比较没有明显不同。
临床用药研究
成年病人：对普通外科手术(矫形外科、妇产科和开腹手术)和口腔外科手术(智牙拔除术)具中度至重度疼痛的患者，采用双盲、单一重复给药、平行设计，研究肌内注射、静脉注射和口服酮咯酸氨丁三醇的术后止痛效果。对照组选用哌替啶或吗啡肌注，或直接通过PCA泵静注。结果如下：
接受短期治疗的患者，肌内注射酮咯酸氨丁三醇或吗啡3天(少数病人5天)，酮咯酸氨丁三醇30 mg的止痛疗效介于吗啡6 mg和12 mg之间，在肌内注射酮咯酸氨丁三醇的第一个小时开始产生止痛作用。根据需要静注酮咯酸氨丁三醇时，其30 mg的止痛效果等同于一次或两次静注吗啡4 mg。且酮咯酸氨丁三醇比对照药哌替啶或吗啡的作用时间更长。
很少有临床对照试验连续5天静注酮咯酸氨丁三醇，因大部分患者只给药3天或更少。静注酮咯酸氨丁三醇的不良反应与肌注相似，因为两种给药途径的药代动力学和生物等效性(AUC、清除率、血浆半衰期)相似。
儿科病人：儿科病人单剂量肌注或静注酮咯酸氨丁三醇与安慰组相比较，可减少阿片类止痛药的用量。这证实了酮咯酸对儿科病人具有止痛疗效。
联合阿片类药物的临床研究
临床研究表明，酮咯酸氨丁三醇与阿片类药物联合用药，用于手术后疼痛的治疗时，可大大减少阿片类药物的用量，且联合用药止痛效果更明显。这种联合用药对可能有阿片类药物并发症的病人是有效的。但酮咯酸氨丁三醇不得与阿片类药物于同一注射器中混合给药。

贮藏：

遮光、密闭保存。

包装：

玻璃安瓿装，10支/盒。

有效期：

暂定24个月

执行标准：

国家食品药品监督管理总局标准（试行）YBH40752005

批准文号：

国药准字H20052634

生产企业：

山东新时代药业有限公司

【企业名称】	山东新时代药业有限公司
【地址】	山东费县北外环路1号
【邮编】	273400
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