核准日期：2010年04月14日
丁苯酞氯化钠注射液
Butylphthalide and Sodium Chloride Injection
Ding Ben Tai Lv Hua Na Zhu She Ye
本品活性成份为丁苯酞，其化学名称:dl-3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮。
分子式:C12H14O2
分子量:190.24
辅料:氯化钠、羟丙基-β-环糊精、注射用水。
本品为无色的澄明液体。
用于急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的改善。
100ml；丁苯酞25mg与氯化钠0.9g.
本品应在发病后48小时内开始给药。静脉滴注，每日2次，每次25mg（100ml），每次滴注时间不少于50分钟，两次用药时间间隔不少于6小时，疗程14天。PVC输液器对丁苯酞有明显的吸附作用，故输注本品时仅允许使用PE输液器。本品在发病48小时后开始给药的疗效、安全性尚无研究数据.
丁苯酞氯化钠注射液组（n=606）和对照组（n=243）不良事件总体发生率分别为24.59%和26.75%，研究者判断不良事件与试验药物的关系多为无关或可能无关，其中，多形红斑形药疹（药疹）可能与试验药物有关，未发生与试验药物有关的严重不良事件。发生的不良事件如下: 
不良反应如下:
Ⅰ期临床研究（n=84）:不良反应仅在单次给予丁苯酞较大剂量时出现，80mg组1例受试者出现轻度双眼不适（1/6），100mg组1例受试者出现困倦思睡（1/4）、2例受试者出现肢体酸软（2/4）、1例受试者出现头部昏沉感（1/4），120mg及160mg组共有6例受试者出现心率减慢（6/10），最慢心率42次/分钟，多于停药后逐渐恢复正常。多次给药组10例受试者，用药方法为每次50mg每日二次连续给药，其中2例受试者出现AST升高、1例受试者出现ALT升高、1例受试者出现肢体酸软。 Ⅱ、Ⅲ期临床研究:丁苯酞组（n=522）和对照组（n=229）不良反应发生率分别为7.47%和6.99%，按系统分类，两组间不良反应发生率及实验室检查均无统计学差异（P>0.05）。不良反应发生率采用下列方法表示:非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100，<1/10）；不常见（≥1/1000，<1/100）；罕见（≥1/10000，<1/1000）；非常罕见<1/10000）。
神经系统:不常见，包括头晕（0.19%，对照组0.00%）、头痛（0.57%，对照组0.44%）、昏迷脑疝（0.38%，对照组0.00%）。
呼吸系统:不常见，包括胸闷（0.57%，对照组0.00%）、呼吸困难（呼吸0.19%，对照组0.00%）。
胃肠系统:不常见，腹泻（0.57%，对照组0.00%）
皮肤及附件:不常见，包括皮肤瘙痒（0.19%，对照组0.44%）、过敏性皮炎（0.19%，对照组0.44%）、输液部位局部皮肤发红（0.19%，对照组0.00%）、皮疹（0.57%，对照组0.87%）。
全身异常:不常见，肢体无力加重（0.19%，对照组0.00%）、症状加重（0.19%，对照组0.00%）。
实验室检查结果异常:
谷丙转氨酶升高（≥2倍），丁苯酞氯化钠注射液组2.49%（停药后恢复），对照组1.32%。
肌酐升高:丁苯酞氯化钠注射液组0.38%，对照组0.00%。
尿素氮升高:丁苯酞氯化钠注射液组0.19%，对照组0.44%。
血液血小板和出血、凝血障碍:血小板计数升高，丁苯酞氯化钠注射液组0.19%，对照组0.44%。血小板计数降低，丁苯酞氯化钠注射液组0.19%，对照组0.44%。
对本品任何成份过敏者。
1.心动过缓、病窦综合征患者慎用;
2.肝功能损害者慎用。
3.有严重出血倾向者慎用。
4.羟丙基-β-环糊精通过肾小球滤过清除，因此，肌酐清除率＜30ml/min的患者慎用本品。
本品用于妊娠期和哺乳期妇女的安全性尚未建立。
本品用于儿童的疗效、安全性尚未建立。
0. 尚不明确。
尚无药物过量的报道。单次给药耐受试验提示本品在剂量过大时可导致心动过缓，应予以关注（参见不良反应）。
II期临床研究采用多中心、随机、双盲、多剂量平行对照的研究方法。共入组首次发病48小时内的颈内动脉系统脑梗死受试者199例，结果显示2次/日，25mg/次剂量组疗效与其他剂量相比具有优势。
III期临床研究采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药对照研究、共入组首次发病48小时以内的颈内动脉系统脑梗死受试者（NIHSS6-25分）552例，其中丁苯酞氯化钠注射液组370例，奥扎格雷钠注射液组182例。
全分析集（FAS集）（n=552)统计分析结果：
丁苯酞氯化钠注射液组在治疗第8天、第15天NIHSS总评分（6.68±3.99、5.07±4.12）、BI总评分（54.70±25.50、63.78±27.06）与治疗前NIHSS（8.72±3.13）、BI（45.27±20.81）相比，差异均有统计学意义（P＜0.001）。
与治疗前比较，丁苯酞氯化钠注射液组治疗后第15天NIHSS总评分的下降值为3.56±3.29，奥扎格雷钠注射液对照组为3.25±2.66，组间比较差异有统计学意义（P=0.0034）。丁苯酞氯化钠注射液组治疗前后NIHSS变化率（总评分差值/治疗前总评分）为44.05±40.90%，奥扎格雷钠注射液组为41.24±34.22%，组间比较差异无统计学意义（P=0.088）以治疗前的NIHSS总评分为协变量，治疗前后两组NIHSS总评分变化值的协方差分析结果显示，治疗后第15天差异有统计学意义（P=0.035）。
与治疗前比较，丁苯酞氯化钠注射液试验组治疗后第15天BI总评分的增加值为18.51±20.44，奥扎格雷钠注射液对照组为16.15±18.10，组间比较差异无统计学意义（P=0.065）；丁苯酞氯化钠注射液试验组治疗前后BI变化率（总评分差值/治疗前总评分）为53.12±70.21%，奥扎格雷钠注射液对照组为43.85±58.37%，组间比较差异有统计学意义（P=0.041）；以治疗前的BI总评分为协变量，治疗前后两组BI总评分变化值的协方差分析结果显示，治疗后第15天差异无统计学意义。
符合方案集（pps集）统计分析结果：
丁苯酞氯化钠注射液组334例，奥扎格雷钠注射液对照组165例，在治疗后15天，丁苯酞氯化钠注射液试验组治疗前后NIHSS变化率为49.14±39.90%，奥扎格雷钠注射液对照组为44.88±33.54%，组间比较差异有统计学意义（P=0.024）。其他各项指标的统计结论与FAS集结论一致。在治疗后15天，丁苯酞氯化钠注射液试验组治疗前后BI差值（治疗第15天总评分-治疗前总评分）为20.42±20.84，奥扎格雷钠注射液对照组为17.52±18.33，组间比较差异有统计学意义（P-0.024）其他各项指标的统计结论与FAS集结论一致。
本品III期临床试验结果提示，以“治疗后第15天NIHSS总评分与基线值比较的下降值”作为主要疗效指标进行评价，在急性脑梗死发病后48小时内给药，丁苯酞氯化钠注射液可促进缺血性神经功能的改善，疗效不劣于奥扎格雷钠注射液。
药理作用
丁苯酞为人工合成的消旋正丁基苯酞，与天然的左旋芹菜甲素的结构相同。临床研究结果显示，丁苯酞对急性缺血性脑卒中患者中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进患者神经功能缺损的改善。动物药效学研究显示，丁苯酞可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血作用，可明显缩小大鼠局部脑缺血的梗塞面积，减轻脑水肿，改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有抗脑血栓形成和抗血小板聚集的作用。丁苯酞可能通过降低花生四烯酸含量，提高脑血管内皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨酸释放，降低细胞内钙浓度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等机制发挥上述药效作用。
毒理研究
重复给药毒性：大鼠腹腔注射给予丁苯酞20、40、80mg/kg，连续2个月。病理检查可见各组肺泡上皮细胞明显损伤，表现为肺泡上皮增生、肿胀、脱落等。高剂量组动物肝脏可见被膜增厚，纤维素膜增生包绕，慢性炎症细胞增生。各给药组及赋型剂组可见肾小管出现明显损伤，表现为肾小管肿胀、体积增大、胞浆淡染等，停药后逐渐恢复。Beagle犬静脉注射给予丁苯酞2、6、18mg/kg，连续2个月。病理检查可见高、中剂量组动物肺部出现局灶性片状肺泡上皮增生、肿胀、脱落，支气管炎性改变。高中剂量组动物可见肾小管上皮细胞出现轻度浊肿，胞体肿胀、胞浆淡染、核固缩，间质轻度扩张充血，停药后恢复。
遗传毒性：
丁苯酞Ames试验、中国仓鼠肺细胞(CHL)染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：
大鼠生育力与早期胚胎发育试验中，雌、雄动物经口给药（雌性动物为交配前给药二周，受孕后继续给药15天，雄性动物连续给药8周）80、200和500mg/kg，结果对亲代动物生育力未见明显影响，未表现出明显的胚胎毒性和致畸作用，仅高剂量组动物摄水量明显增加，给药后前几天出现流涎、爬伏症状。围产期生殖毒性试验中，经口给予80、200和500mg/kg，高剂量组动物出现妊娠期延长趋势，其中一只孕鼠难产（剖检为死胎），少数动物无乳汁分泌，并出现幼仔（４日龄）存活率下降，幼仔（４日至3周龄）体重明显下降；高剂量组F1代大鼠斜板试验和悬垂试验分数降低（反映协调平衡能力），F2代幼仔骨骼发育有一定延迟；中、低剂量组未见明显影响。
单次给药药代动力学研究：中国健康受试者静脉输注含丁苯酞20mg、40mg和80mg的丁苯酞氯化钠注射液100ml,Tmax的中位数分别为0.84、0.84和1.00小时；T1/2的平均值分别为6.10±3.13、8.84±2.98、和9.63±2.59小时；Cmax的平均值分别为199.5±76.7、378.7±134.1和847.4±356.6ng/ml;AUC0-t的平均值分别为246.5±65.5、591.2±126.0和1261.8±259.0ng.hr/ml.统计分析结果显示，Cmax、AUC0-t和AUC0-∞随剂量增加而成比例增加。
多次给药药代动力学研究：中国健康受试者连续静脉输注丁苯酞氯化钠注射液，在第一天和第八天静脉输注55mg/次，1次/日，第3-7天静脉输注50mg/次，2次/日。在第一天和第八天单次给药后取血，丁苯酞的血浆平均达峰时间中位数均为1.00小时；平均消除半衰期分别为9.16±3.76和16.70±7.20小时；平均峰浓度分别为1319.5±703.0和635.8±226.2ng/ml;平均AUC0-t分别为907.4±192.2和1363.5±326.6ng.hr/ml;平均AUC0-∞分别为942.5±186.6和1700.3±689.9ng.hr/ml.肾累计排泄量为18.81±8.95ug,肾清除率为21.2±10.4ml/hr,s肾排泄剂量百分比为0.04±0.02%，说明尿中原形药物排泄比例小，大多数药物在体内被转化成代谢产物，稳态时的平均药物浓度为78.50±12.50ng/ml,波动度（%F）为779.98±286.30%，在给予含丁苯酞50mg的氯化钠注射液100ml，每12小时1次的情况下，第五次连续给药起丁苯酞谷浓度不再增加，以达到稳态，观察蓄积比（RO）为1.19±0.32，稳态蓄积比RS为1.02±0.18，基本没有蓄积现象。
密闭保存。
玻璃瓶，100ml/每瓶。
24个月
国家食品药品监督管理局标准YBH01342010
国药准字H20100041
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