药品名称：

【通用名称】 注射用地西他滨

【商品名称】 达珂Dacogen

【英文名称】 Decitabine for Injection

【汉语拼音】 Zhusheyong Dixitabin

成份：

活性成份：地西他滨(5-氮杂-2'-脱氧胞苷酸)
化学名称： 4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤式-呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮
化学结构式：

分子式：C₈H₁₂N₄O₄
分子量：228.21

辅料：磷酸钾（磷酸二氢钾），氢氧化钠

所属类别：

化药及生物制品 >> 抗肿瘤药 >> 抗肿瘤药物 >> 其他抗肿瘤药

性状：

本品为白色粉末和疏松块状物。

适应症：

适用于IPSS评分系统中中危-2和高危的初治、复治骨髓增生异常综合征（MDS）患者，包括原发性和继发性的MDS，按照FAB分型所有的亚型 ：难治性贫血，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多，难治性贫血伴原始细胞过多，难治性贫血伴有原始细胞增多-转变型，慢性粒-单核细胞白血病。

规格：

50mg/瓶

用法用量：

首次给药周期

本品推荐剂量为15mg/m²，连续静脉输注3小时以上，每8小时一次，连续3天。患者可预先使用常规止吐药。

后续给药周期

每6周重复一个周期。推荐至少重复4个周期。然而，获得完全缓解或部分缓解的患者可以治疗4个周期以上。如果患者能继续获益可以持续用药。

依据血液学实验室检查值进行的剂量调整或延迟给药

如果经过前一个周期的本品治疗，血液学恢复(ANC≥l，000/μL，血小板≥50，000/μL)需要超过6周，则下一周期的治疗应延迟，且剂量应按以下原则进行暂时性的调整：

恢复时间超过6周，但少于8周-本品给药应延迟2周，且重新开始治疗剂量减少到11 mg/m²，每8小叫一次，(33mg/m²/天，99mg/m²/周期)：

恢复时间超过8周，但少于10周-患者应进行疾病进展的评估(通过骨髓穿刺评估)，如未出现进展，本品给药应延迟2周以上，重新开始时剂量应减少到11 mg/m2，每8小时一次(33mg/m²/天，99mg/m²/周期)，然后在接下来的周期中，根据临床情况维持或增加剂量。

如果出现以下任一非血液学毒性，暂停本品治疗直至毒性恢复：1)血清肌酊≥2mg/dL：2)SGPT，总胆红素≥2倍ULN；3)活动性或未控制的感染。

老年患者用药

老年患者剂量通常和成年人相同，出现毒性按照一般人群的原则进行剂量调整。

不良反应：

以下安全性数据主要来自国外临床研究。因为非白种人的数量不足，所以尚无法评价种族差异。

最常见的不良反应

中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，虚弱，发热，恶心，咳嗽，淤点，便秘，腹泻，高血糖。

Ⅲ期临床试验(D-0007)中，本品治疗组最常见的(≥1％)需要临床干预的不良反应

停药：血小板减少，中性粒细胞减少，肺炎，鸟型分枝杆菌复合感染，心脏-呼吸骤停，血胆红素升高，颅内出血，肝功能异常。

延迟用药：中性粒细胞减少，肺水肿，房颤，中枢系统感染，发热性中性粒细胞减少；

剂量减少：中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，嗜睡，水肿，心动过速，抑郁，咽炎。

不良反应信息讨论

本品进行了2项单臂的Ⅱ期研究(N=66和N=98)和1项以支持治疗为对照的Ⅲ期研究(N=83例接受了本品治疗)。以下描述了在Ⅲ期试验中83例接受本品治疗的MDS患者的不良反应情况。该研究中，本品给药方案为15 mg/m²静脉输注，每8小时一次，连续3天，每6周为一周期。接受中位治疗周期数为3(0-9)。

表1列出了本品治疗组发生率≥5％且高于支持治疗组的所有不良事件(不论是否有因果关系)。


重要不良反应讨论

Ⅲ期临床试验中本品组发生率最高的3、4级不良事件是中性粒细胞减少(87％)，血小板减少(85％)，发热性中性粒细胞减少(23％)和白细胞减少(22％)。骨髓抑制是最常见的导致减量、延迟用药和中断用药的原因。有6例患者出现与基础疾病相关的致死性事件以及可能与药物有关的骨髓抑制(贫血，中性粒细胞减少，血小板减少)。(见【注意事项】)

83例接受本品治疗的患者，有8例因为不良事件永久性中止了治疗，而支持治疗组81例中只有1例。

在这些试验中，65岁以上患者和年轻患者的安全性没有大的不同。安全性和有效性也没有明显的性别差异．

未进行肝肾功能不全患者的研究。

接受本品治疗的患者出现的严重不良事件(不论是否有因果关系)包括(非前面表1所列)：

血液和淋巴系统疾病：骨髓抑制，脾肿大；
心脏疾病：心肌梗塞，充血性心衰，心脏呼吸骤停，心肌病，房颤，室上性心动过速；
胃肠道疾病：牙龈疼痛，上消化道出血；
全身性和给药部位异常：胸痛，虚弱，黏膜炎症，导管部位出血：
肝胆异常：胆囊炎；
传染和感染：霉菌感染，败血症，上呼吸道感染，支气管肺曲霉菌病；憩室周围脓肿，呼吸道感染，肺部假单胞菌感染；鸟型分枝杆菌复合感染；
外伤，中毒和与注射操作程序有关的并发症：注射部位疼痛，注射部位出血；
神经系统异常：颅内出血；
精神异常：精神状态改变；
肾和泌尿系统异常：肾衰，尿道出血；
呼吸道，胸部和纵隔疾病：呼吸困难，咯血，肺渗出，肺栓塞，呼吸骤停，肺部块状阴影；
变态反应：Ⅱ期研究中已有对本品超敏反应(过敏性反应)的报道。

禁忌：

本品禁用于已知对地西他滨过敏的患者。

注意事项：

在本品治疗过程中，会发生中性粒细胞减少症和血小板减少症，须进行全血和血小板计数以监测反应和毒性，保证在每个给药周期前至少达到最低限。在第一个周期按推荐剂量给药后，随后的周期中给药剂量应按照“用法用量”中所述进行调整。医生应当考虑早期应用生长因子和/或抗微生物药，以防治感染。

在用药的第一或第二个周期较常出现骨髓抑制和中性粒细胞减少，但并不一定意味着基础疾病MDS的病情进展。

尚缺乏肝肾功能不全患者使用本品的数据，因此这类人群应慎用。虽然代谢广泛，但细胞色素P450酶系统并不参与代谢。临床试验中，本品不用于血靖肌酐>2.0mg/dL，转氨酶超过正常值2倍，或血清胆红素>1.5mg/dL的患者。

提供给患者的信息

患者伴有任何潜在肝肾疾病都应告知医生。

育龄期妇女应建议在接受本品治疗期间避免怀孕。

男性患者在接受本品治疗期间及治疗后2个月内也应避免生育。

实验室检查

应进行全血细胞和血小板计数以监测反应和毒性，保证在每个给药周期前至少达到最低限。在开始治疗前应检测肝脏生化和血清肌酐。

警告

妊娠-致畸作用：妊娠用药分级D

男性应用

应当建议男性患者在使用本品治疗期间及用药后2个月内不宜生育。(见：致癌性，致突变和对生育能力的损伤中对由于暴露于地西他滨造成的雄性生育能力影响的讨论)。

孕妇及哺乳期妇女用药：

孕妇

孕妇注射用本品有可能对胎儿有潜在危害。在小鼠中观察研究了地西他滨的发育毒性，在妊娠第8，9，10或11天，单剂量腹腔注射。0，0.9和3.0mg/m²，分别大约是临床推荐剂量的2％和7％。未观察到母体毒性，但在3mg/m²剂量组观察到胚胎成活率下降，在两个剂量水平都出现了胎儿体重下降。3mg/m²剂量可引起胎儿缺陷，包括赘生肋骨，椎骨和肋骨融合，腭裂，脊椎缺陷，后肢缺陷，前、后肢缺少等(两个剂量水平)。在大鼠妊娠第9-12天给予单剂量腹腔注别2.4，3.6或6mg/m²(分别大约是临床推荐剂量的5，8或13％)，结果未观察到母体毒性。在妊娠第9天注射地西他滨后任一剂量组都未观察到活胎。在妊娠第10天给与3.6mg/m²以上剂量的地西他滨，胚胎成活率或胎儿体重明显下降。所有剂量水平都发生椎骨和肋骨异常，6.0mg/m²剂量水平出现眼球突出，露脑，腭裂等畸形。在3.6mg/m²以上剂量观察到胚胎前指缺陷发生率升高。在6.0mg/m²剂量观察到前后肢的长骨缩短和骨化作用减少。

在妊娠妇女中尚未进行充分的，有良好对照的本品临床研究。有生育能力的妇女在本品治疗期间应当采取避孕措施。如果在妊娠期接受本品治疗或在用药期间怀孕，应当告知患者药物对胎儿的潜在危害。

哺乳期妇女

尚不清楚地两他滨及其代谢物是否分泌到乳汁中。由于许多药物都能在乳汁中分泌，而且考虑到地西他滨可能对哺乳期婴儿带来严重副作用，因此应权衡药物对母亲的重要性来决定是否停止用药。

儿童用药：

儿童患者用药的安全性和有效性尚未建立。

老年用药：

在Ⅲ期临床试验中，接受本品治疗的83例患者中有61例在65岁及以上年龄，有21例在75岁及以上。在这些受试者中未观察到与年轻受试者在安全性和有效性上的不同，其它临床使用中也未证实老年人和年轻人有不同缓解率，但是不排除在一些老年人中更敏感的可能性。

药物相互作用：

0. 尚未对地西他滨和其他药物之间的相互作用进行研究。用人肝微粒体进行的体外研究结果提示地西他滨不太可能抑制或诱导CYP450酶。体外代谢研究也提示地西他滨不是肝脏CYP450酶的底物。因为地西他滨的血浆蛋白结合率可忽略不计(<1％)，因此由于高蛋白结合率药物将地西他滨从血浆蛋白上置换下来而导致的相互作用也不太可能。

药物过量：

没有已知的针对本品过量的特异性解毒药物。高剂量常加重骨髓抑制包括中性粒细胞减少和血小板减少。出现过量应采取适当的支持治疗。

临床试验：

以下主要来自国外临床研究

Ⅲ期临床试验

一项随机、开放、多中心、对照的临床研究，共入组170例成年骨髓异常增生综合征(MDS)患者(符合法国-美国-英国协作组分类诊断标准[FAB分型]和MDS国际预后积分系统[IPSS]分类为中危-1、中危-2及高危者)，89例患者随机入组到本品+支持治疗试验组(只有83例接受了本品治疗)，81例入组到支持治疗对照组(SC)。排除急性髓细胞性白血病(AML)患者。这其中，依据独立评审委员会鉴别诊断标准有12例患者在基线入组时诊断为AML(9例在本品组，3例在SC组)。ITT人群的基线人口统计学和其它疾病特征在两组间是类似的，如表2所示：

患者随机入组本品试验组，给予本品 l5mg/m²，每8小时静脉输注3小时以上，连续3天。根据患者的临床反应和毒性，每6周重复一周期。支持治疗包括输血或血制品，预防性抗生素，造血生长因子。本研究主要评价终点为总缓解率(完全缓解+部分缓解)和进展到AML或死亡的时间。临床反应根据国际MDS工作组疗效标准(IWG)确定，且获得缓解的患者应当可以脱离输注红细胞和血小板。反应标准见表3：

本药治疗组ITT人群的总缓解率（CR+PR）为17%，SC组为0%（p<0.001）（见表4）。本药治疗组可评估患者的总缓解率为21%（12/56）（即在基线时病理检查证实MDS，至少接受了2个周期治疗的患者）。本药治疗有效患者的中位缓解持续时间为288天（116-388），中位起效时间为93天（55-272）。除了本药治疗组1例患者外，所有患者都在第4周期末进行了疗效评估。在本药组另有13%的患者观察到血液学的临床获益（是指反应未达到PR标准，持续至少8周），SC组为7%。与支持治疗组比，本药治疗未明显延长进展为AML或死亡的中位时间，所有患者和亚组的进展为AML或死亡时间分析的具体数据见表5和表6。

所有达到CR或PR的患者都应当满足：不使用生长因子的情况下脱离输注红细胞和血小板。

缓解也发生在基线诊断为AML的患者。



Ⅱ期研究

在欧洲进行了另两项开放、单臂、多中心研究，评价了本品治疗FAB分类中所有亚型的MDS患者的安全性和有效性。本品每8小时静脉输注15mg/m² 4小时以上，第一周的第1，2，3天给药，6周为一周期。Ⅱ期试验的结果与Ⅲ期结果一致，总缓解率分别为26％(N=66)和24％(N=98)。

药理毒理：

作用机制

地西他滨是通过磷酸化后直接掺入DNA，抑制DNA甲基化转移酶，引起DNA低甲基化和细胞分化或凋亡来发挥抗肿瘤作用。体外试验显示地西他滨抑制DNA甲基化，在产生该作用的浓度下不会明显抑制DNA的合成。地西他滨诱导肿瘤细胞的低甲基化，从而恢复控制细胞分化增殖基因的正常功能。在快速分裂的细胞中，掺入DNA的地西他滨可与DNA甲基转移酶共价结合从而产生细胞毒性作用。而非增殖期细胞则对地西他滨相对不敏感。

致癌性，致突变和对生育能力的损伤

尚未正式进行地西他滨的致癌性研究。在几项体内外试验中观察了地西他滨潜在的致突变作用。地西他滨增加了L5178Y小鼠淋巴瘤细胞的突变发生率，地西他滨治疗小鼠的结肠DNA转基因大肠埃希氏杆菌也发生了突变。地西他滨可引起果蝇幼虫的染色体重排。

在小鼠妊娠第10天单次腹腔注射地西他滨3mg/m² (大约为临床每日推荐剂量的7％)，观察地西他滨对胎儿生长发育和生殖能力的影响。与对照组相比，产后所有时间点雄性和雌性小鼠的体重都明显下降。在宫体内就暴露于地西他滨的雌性小鼠与未经药物处理的雄性小鼠交配后，未观察到一致的对生育力的影响。而未用药处理的3月和5月龄雌性小鼠与用药处理的雄性小鼠交配后生育力下降(分别为36％和0％的怀孕率)。

雄性小鼠腹腔注射地西他滨0.15，0.3或0.45mg/m²(大约为临床推荐剂量的0.3％到1％)，每周3次，连续7周，结果地西他滨对存活率、体重、血液学指标(血红蛋白和白细胞计数)无影响。在≥0.3mg/m²剂量观察到睾丸重量下降和组织学异常，以及精子数量的明显减少，当雌性小鼠与其交配后，其怀孕率也下降，早期卵吸收也明显增加。

药代动力学：

在一项60岁以上的MDS、18岁以上的AML受试者中进行的单组、开放标记、I期地西他滨研究中，对3天给药方案的重复给药药代动力学参数进行了研究(DACO-018)。

在DACO-018研究中，以15mg/m²的剂量，连续静脉输注3小时，每8小时一次，连续3天。6周为一个给药周期。共进行两个周期的地西他滨治疗。在两周期中均进行药物代谢动力学研究。在第1周期中，在开始输注前立即收集进行药物代谢动力学分析的血液样本，并在3小时输注期间至药物输注后5小时(共8小时)之间的多个时间点收集血液样本，即在第1、2和3天的第1、4和7次输注时收集。在第2周期，于给药前和第1、2和3天的第1、4和7次输注开始后的2小时55分钟(输注结束前5分钟)采集血样。共有16位受试者被招募进入PK研究。14位受试者在第1周期的PK参数分析中参与了评价，11位受试者在第2周期的PK参数分析中参与了评价。第1周期中第1、2和3天静脉输注后平均血浆浓度-时间的分布图见图1。


从图形来看，研究第1、2和3天的药物代谢动力学特点相似。在输注停止后，地西他滨的血浆浓度以相对较快的速度下降，在绝大多数受试者中，血液中的地西他滨于给药后最长2小时的时间里仍可以测量到。在输注结束时地西他滨血浆浓度达到稳态。第1周期总体药物代谢动力学数据分析见表7。

上述结果显示，在每8小时一次，一天3次，共3天的地西他滨给药中，血浆C_max和AUC_(0—∞)数值基本近似。第3天与第1天的AUC_(0—∞)累积比(平均值±SD)为0.99±0.29，说明经过3天的每8小时的重复给药后，地西他滨无全身累积。t_max通常发生在每次输注结束时。

地西他滨从血浆中的清除速度相对较快，t_1/2大约为35分钟。在不同的给药天，地西他滨t_1/2，CLp和稳态分布容积(Vdss)近似。

第1周期第1、2和3天输注结束时的血浆地西他滨平均(±SD)浓度分别是59.8±51.3(n=14)、56.5±33.7(n=14)和54.1±43.4(n=14)ng/mL，第2周期分别是48.0±34.4(n=11)、56.9±60.0(n=11)和42.5±17.8(n=11)。这些数值在两周期中近似，说明在AML/MDS患者中具有可预测的地西他滨药物代谢动力学特点。

地西他滨在人体内确切的消除和代谢转化途径尚不清楚，胞苷脱氨酶的脱氨基作用可能是在肝脏、肠上皮细胞、粒细胞和全血中的主要代谢途径。

特殊人群

尚未对肝肾损害，性别，年龄或种族对地西他滨药代动力学的影响进行研究。


【本品的配制】

本品属于细胞毒性药物，与其它毒性药物一样，在操作和配制时应当仔细。

本品应当在无菌条件下用10mL无菌注射用水(USP)重溶，配制成每mL约含5.0mg地西他滨，pH 6.7-7.3的溶液。重溶后溶液立即再用0.9％。的氯化钠注射液，5％葡萄糖注射液，或乳酸林格氏液进一步稀释成终浓度为0.1-1.0mg/mL的溶液。如果不能在15min内使用完，则应当用冷冻液(2℃—8℃)制备，并贮存在2℃-8℃ (36F—46F)，最多不超过7小时。

贮藏：

贮藏在25℃(77F)：允许范围为15—30℃(59-86F)。

包装：

玻璃瓶，1瓶/盒。

有效期：

36个月

执行标准：

进口药品注册标准JX20080043

进口药品注册证号：

H20080548

生产企业：

Pharmachemie B.V.

【企业名称】	Pharmachemie B.V.
【地址】	Swensweg 5,2003 GA Haarlem，The Netherlands
【热线】	800-840-9688