药品名称：

【通用名称】 盐酸雷洛昔芬片

【商品名称】 易维特Evista

【英文名称】 Raloxifene Hydrochloride Tablets

【汉语拼音】 Yan Suan Lei Luo Xi Fen Pian

成份：

本品主要成分为盐酸雷洛昔芬，化学名为：[6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻酚-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯基]-甲酮盐酸盐。
其结构式为：

分子式： C₂₈H₂₇NO₄S · HCL
分子量： 510.05

所属类别：

化药及生物制品 >> 维生素、矿物质、复方氨基酸制剂及其它营养 >> 微量元素补充药 >> 钙及骨代谢调节剂

化药及生物制品 >> 抗肿瘤药 >> 抗肿瘤药物 >> 激素类抗肿瘤药物

化药及生物制品 >> 激素类及影响内分泌药物 >> 性激素类 >> 选择性雌激素受体调节剂

性状：

本品为白色椭圆形薄膜衣片。

适应症：

雷洛昔芬主要用于预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症，能显著地降低椎体骨折发生率，但髋部骨折发生率的降低未被证实。当决定给绝经后妇女选择使用雷洛昔芬或其他治疗（包括雌激素）时，需考虑绝经期症状，对子宫和乳腺组织的作用及对心血管的危险性和有利影响。

规格：

60毫克（以C₂₈H₂₇NO₄SHCL计）

用法用量：

推荐的用法是每日口服1片（以盐酸雷洛昔芬计 60mg），可以在一天中的任何时候服用且不受进餐的限制。老年人无需调整剂量。由于疾病的自然过程，雷洛昔芬需要长期使用。通常建议饮食钙摄入量不足的妇女服用钙剂和维生素D。
或遵医嘱。

不良反应：

参加研究的12，000名妇女在治疗期间为2至36月中出现的不良反应均做记录。绝大多数的不良反应通常无需停止治疗。
在预防组人群中出现因任何不良反应而中断治疗者：581名使用雷洛昔芬的病人为10.7%，而安慰剂组584名为11.1%。治疗组由于任何不良事件而中断治疗者2，557名雷洛昔芬治疗病人为12.8%，而2，576名安慰剂治疗组为11.1%。

与使用雷洛昔芬有关的不良反应在雷洛昔芬治疗组和安慰剂组之间有显著不同（p<0.05），叙述如下：
与安慰剂比较使用雷洛昔芬的病人血管扩张（潮热）的发生轻度增加（骨质疏松症的预防研究，绝经后2至8年，雷洛昔芬和安慰剂分别为24.3%和18.2%；骨质疏松症的治疗研究，平均年龄66岁，雷洛昔芬和安慰剂分别为10.6%和7.1%），不良反应多数出现在开始治疗的6个月，在以后则极少出现。
在一项10101人的既往有冠心病史或者冠脉事件的风险升高的绝经后妇女（RUTH)的研究中，雷洛昔芬治疗组,血管扩张（潮 热）的发生率为7.8%，而在安慰剂组为4.7%。
所有安慰剂对照的临床研究中静脉血栓栓塞事件，包括深静脉血栓，肺栓塞和视网膜静脉血栓发生的频率约0.8%或3.22例/每1000病人/年。与安慰剂比较雷洛昔芬治疗的相对危险性为1.60（CI0.95，2.71）。开始治疗的4个月静脉血栓栓塞事件的危险性最大。浅静脉血栓性静脉炎的发生频率少于1%。
观察到的另一个不良反应为小腿痛性痉挛（预防组雷洛昔芬和安慰剂分别为5.5%和1.9%，治疗组雷洛昔芬和安慰剂分别为9.2%和1.9%）
还观察到的一个不具统计意义的改变（p>0.05），但有明显的剂量趋势。即外周水肿在预防组雷洛昔芬组和安慰剂组分别为3.1%和1.9%，治疗组的发生率分别为5.2%和4.4%。有报道在雷洛昔芬治疗期间血小板数目轻度减少（6-10%）。
上市后随访中有极少(<1/10，000)胃肠症状的报告如恶心、呕吐、腹痛和消化不良；皮疹；血压升高及包括偏头痛在内的头痛。
有13.5%的雷洛昔芬和11.4% 的安慰剂治疗的病人出现流感综合症。极少病例出现AST和/或ALT轻度增加，不能排除是雷洛昔芬所致，在安慰剂人群中发生的频率相似。
雷洛昔芬（n=317）与持续的联合（n=110）激素替代治疗（HRT）或周期（n=205）HRT的几个临床研究相比，雷洛昔芬治疗时乳腺症状和子宫出血的发生率显著低于任何一种HRT治疗方案。

禁忌：

可能妊娠的妇女绝对禁用
患有或既往患有静脉血栓栓塞性疾病者（VTE），包括深静脉血栓、肺栓塞和视网膜静脉血栓者。
对雷洛昔芬或片中所含的任何赋形剂成份过敏者。
肝功能减退包括胆汁瘀积者。
严重肾功能减退者。
难以解释的子宫出血者。
易维特不宜用于有子宫内膜癌症状和体征的患者、因为对这类病人的安全性尚未充分研究。

注意事项：

雷洛昔芬可增加静脉血栓栓塞事件的危险性，这点与目前使用的激素替代治疗伴有的危险性相似。对任何原因可能造成静脉血栓事件的病人均需考虑危险－益处的平衡。雷洛昔芬在一些因疾病或其它情况而需要长时间制动的病人应停药。在出现上述情况时立即或在制动之前3天停药。直到上述情况被解决或病人可以完全活动才能再次开始使用雷洛昔芬。
雷洛昔芬不引起子宫内膜增生。雷洛昔芬治疗期间的任何子宫出血都属意外并应请专家做全面检查。雷洛昔芬治疗期间最常见的子宫出血的原因是内膜萎缩和良性内膜息肉。绝经后妇女接受雷洛昔芬治疗的3年中，报道的良性内膜息肉为0.7%，而安慰剂治疗妇女为0.2%。
雷洛昔芬主要在肝脏代谢。肝硬化和轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）的病人单次使用雷洛昔芬的药代学与健康者比较，血浆雷洛昔芬的浓度比对照者约高2.5倍，并与总胆红素水平相关。雷洛昔芬在肝功能不全的妇女中的安全性和有效性未得到进一步的评价以前，此药不被推荐用于这类病人。如发现血清总胆红素，g谷氨酰转氨酶，碱性磷酸酶，ALT和AST在治疗中如有升高，就应严密监测。
部分临床资料提示：在那些伴发因口服雌激素造成的高甘油三酯血症(5.6mmol/L)的病人中，雷洛昔芬可能会引起其血清甘油三酯水平的进一步上升。因此当有此类病史的病人使用雷洛昔芬时应监测血清甘油三酯水平。
对于易维特在乳腺癌患者中的安全性尚无足够的研究。目前没有关于雷洛昔芬单用或联合治疗早期或晚期乳腺癌的临床资料，因此只有当患者已完成针对其乳腺癌的治疗，包括辅助治疗后再应用雷洛昔芬进行骨质疏松的预防及治疗。
因为缺乏与全身雌激素合用的经验，不推荐同时使用。
不适用于男性患者。
易维特对减少血管扩张（潮热）无作用，对其他与雌激素有关的绝经期症状也无效。
尚不清楚易维特对驾驶和机器操作能力的影响。
运动员慎用。

孕妇及哺乳期妇女用药：

易维特仅用于绝经后妇女。
易维特在有妊娠可能的妇女中禁用。怀孕妇女摄入易维特可能引起胎儿损害。如果妊娠妇女误服或在服用该药期间妊娠，应向病人说明对胎儿的可能损害（参见药理毒理）。
尚不知雷洛昔芬是否经乳汁排出，所以哺乳妇女不推荐使用易维特。易维特可能影响婴儿的发育。

儿童用药：

不适用。

老年用药：

无特殊说明，参见[用法用量]。

药物相互作用：

0. 同时摄入碳酸钙或含铝和氢氧化镁的抗酸剂对全身使用雷洛昔芬不影响。
同时服用雷洛昔芬和华法令不改变两种化合物的药代动力学。但发现能轻度减少凝血酶原时间，所以当雷洛昔芬与华法令或其他香豆素类衍生物合用时需要监测凝血酶原时间。对已经接受香豆素抗凝的药物在开始雷洛昔芬治疗后几周可能出现对凝血酶原时间的作用。
雷洛昔芬不影响对单次使用甲基强的松龙的药代动力学。
雷洛昔芬不影响地高辛曲线下面积（AUC）的稳定状态，地高辛的药物最大浓度（CMAX）的增加少于5%。
在雷洛昔芬预防和治疗的临床研究中评价了同时服药物对雷洛昔芬血浆浓度的影响。经常同服的药物包括：对乙酰氨基酚，非甾体类抗炎药（如乙酰水杨酸，布洛芬，和萘普生。口服抗生素，H1拮抗剂，H2拮抗剂，和苯二氮卓类。未发现同服药物对雷洛昔芬血浆浓度的临床影响。
若需要治疗阴道萎缩的症状，可以在临床治疗方案中同时经阴道使用雌激素制剂，与安慰剂比较使用雷洛昔芬的病人中局部雌激素的使用例数未见增加。
雷洛昔芬在体外与华法令，苯妥因钠和三苯氧胺之间无相互作用。
雷洛昔芬不宜与消胆胺（或其他阴离子交换树脂）同时服用，它可显著减低雷洛昔芬的吸收和肠肝循环。
与氨苄青霉素同服会减低雷洛昔芬的峰浓度，但由于不影响整体的吸收量和清除率，雷洛昔芬可以与氨苄青霉素同服。
雷洛昔芬可轻度增加激素结合球蛋白的浓度，包括性激素结合球蛋白（SHBG），甲状腺素结合球蛋白（TBG）和皮质激素结合球蛋白（CBG），使相应的总的激素浓度增高，但并不影响自由激素的浓度。

药物过量：

在-些临床试验中，进行了每日招入600 mg共8周的研究和120 mg共3年的研究，均具有良好的耐受性.
在成人中，单次次服药剂量超过120mg后报告的症状包括：腿痉挛、眩晕。
在小于2岁的儿童中发生的偶然药物过量的报道屮，报道的最大剂量为180 mg,在儿童中报道的症状包括：共济失调、眩晕、呕吐、皮疹、腹泻、震颤、潮红、碱性磷酸酶升高.
最高的药物过量剂量为约1.5克。没有和药物过量相关的死亡报告，
没有针对盐酸雷洛昔芬的特殊解毒剂。

临床试验：

对骨质疏松症的治疗
对骨折发生率的影响
一项为期3年的大规模的随机、安慰剂对照、双盲的多国骨质疏松治疗试验检验了易维特对绝经后骨质疏松妇女骨折风险和骨矿密度的作用。所有椎体骨折由放射影像进行诊断；其中一些骨折也与症状相关（即临床骨折）：这项研究的人群包括了7705名绝经后骨质疏忪妇女，骨质疏忪定义为：1）骨矿密度降低（椎体或骹部骨矿密度低于健康年轻女性至少一2.5个标准差），不伴有基线椎体骨折.或者2〉一处或多处基线椎体骨折。这项研究入组的妇女平均年龄67岁（范围31—80岁）.绝经中位时间19年.
对骨矿密度的影响
每天一次60 mg的易维特增加2 — 3%的脊柱和髋部骨矿密度，易维特降低第一次椎体骨祈的发生率，从安慰剂组的4.3%降低至易维特组的1.9% (相对风险降低55%> .其后发生椎体骨折的几率从安慰剂组的20.2%降低至易维特组的14.1% (相对风险降低30%): 本研究屮所有的妇女接受钙（500 mg/天）和维生素D (400 — 600IU/天）。无论患者在开始参加研究时是否曾有椎体骨折，易维持均能降低椎体骨折的发生率，椎体骨折发生率的下降不能单独用骨矿密度的增加解释。


当过多的骨丢失或多发推体骨折发生时，需要患者终止该研究。这样的终止安慰剂组（3.7%）比易维特组（1.1％)更为频繁，差异具有统计学意义。
骨组织形态学
在治疗研究中，分别在基线和治疗2年后通过骨活检进行骨质地和骨含量的组织形态学检查。有56对活捡标本能够评价所有的指标。在用易维特治疗的患者，每一组纵容积的骨形成率下降具有统计学意义，与骨转换的降低一致。正常骨质量得以维持；特别是经过2年的治疗，没有发现骨软化，骨髓纤维化，细胞毒性或编织骨。
对子宫内膜的影响
在1781例患者三年的研究中， 每年进行子宫内膜的厚度的评估，安慰剂对照纽子宫内膜厚度三年中比基数平均减少0.27mm，而易维特组则平均增加0.06 mm。骨质疏松治疗研究中的病人未在基线筛选，或由于子宫内膜或子宫存在疾病而排除在研究之外。这个研究不是特定地为检测子宫内膜息肉而设计。在研究的36个月中，在1999例安慰剂对照妇女中有17例报道有临床或组织学上良性的子宫内膜息肉，在1948例易维特治疗组中有37例，在2010例用盐酸雷洛昔芬120 mg／天治疗的妇女中有31例，子宫内膜癌、阴道出血或阴道分泌物增多在易维持治疗组和安慰剂治疗组没有差异。
对骨质疏松症的预防
三个随机、安慰剂对照、双盲的骨质疏松预防试验检验了易维特对绝经后妇女骨矿密度的作用：北美的一项研究入组了544名妇女；(2)欧洲的一项研究，601名妇女；以及(3)一项国际研究，进行过子宫切除术的619名妇女。在这些试验中，所有妇女接受钙的补充治疗（400-600mg/天）。入组这些研究的女性平均年龄54岁，绝经中位时间5年（绝经不足1年到绝经15年）。大多数妇女为
白种人(93.5%)。 入组的女性脊柱骨矿密度介于年轻女性- 2.5个标准差和+2个标准差之间。这三个研究的平均T值（高于或低于健康年轻女性均值标准差数）在脊柱骨矿密度范围为-l.01到-0.74，包括骨矿密度正常和降低的妇女。易维特，60mg，每日一次给药，如同双能X线吸光测定髋部、脊柱和全身骨矿密度所反映的，与单独钙剂补充治疗相比能增加骨量。
对骨矿密度的影响
与安慰剂相比，三项研究的每一项托12月时骨矿密度的增加都具有统计学意义，并且在24月时仍能维持。安慰剂组在24个月丢失了大约1%的骨矿密度。


对子宮内膜的影响
在安慰剂对照骨质疏松症預防试验中，毎6个月采用经阴道超声检查（TVU)对子宫内膜厚度进行一次评价（共24个月）。在所有剂量组的831名女性中，共收集了2978次TVU测量结果。安慰剂治疗组女性的子宫内膜厚度在2年间较基线平均增加0.04mm,而EVISTA治疗组女性平均增加0.09mm.对子宮内膜厚度的测量显示，雷洛昔芬治疗组与安慰剂治疗组之间没有差异，在雷洛昔芬与安慰剂组之间，报吿阴道出血的发生率没有差异。
在患有骨质疏松症的绝经期后女性中乳腺浸润性癌的风险减少
MORE试验
在绝经后妇女中进行了 -项随机、安慰剂对照、双盲、多国骨质疏松治疗试验，将EVISTA对乳腺癌发生率的影响作为次要安全性终点进行了评估。4年之后，与安慰剂相比，EVlSTA 60mg1次/日治疗使各种乳腺癌的发生率减少了62%(HR 0.38，95% Cl 0.22-0.67)。安慰剂相比，EVISTA使乳腺浸润性癌的发减少了71% (ARR 3.1/1000 女性/年）；这主要EVISTA组 ER阳性的乳腺浸润性癌发生率较安慰剂组降低了 80%，下表列出了疗效和部分安企性结果。
CORE试验
在原来参加MORE骨质疏松症治疗试验的部分绝经后妇女屮.又进行了4年的随访研究，以评定EVISTA对乳腺浸润性癌发生率的影响，未将女性受试者新随机分组，而是将骨质疏松治疗试验中的治疗分组延续到本研究。与安慰剂相比，EVISTA60mg1次/日治疗使乳腺浸润性癌的发生率减少了56%(ARR 3.0/1000女性/年）；这主要是由于EVISTA组ER阳性乳腺浸润性癌的发生率比安慰剂组减少了63%, ER阴性乳腺癌的发生率没有减少，在骨质疏松治疗试验和随访研究中，EVISTA与安慰剂组之间非浸润性乳腺癌的发生率没有差异.下表列出了疗效和部分安全性结果。
在从MORE试验随机分组到CORE试验结束、随访时间达到8年的一组绝经后妇女中EVISTA60mg1次/日组(N=1355）乳腺浸润性癌的发中率较安慰剂(N=l286）减少了60%(HR0.40,95%Cl 0.21.0.77; ARR 1.95/1000女性/年）；这主要是由于EVISTA组ER阳性乳腺浸润性癌的发生率比安慰剂减少了65%.


RUTH试验
在1O101名冠心病危险性升高绝经后妇女中，进行了一项随机、安慰剂对照、双盲、多国研究，目的评估EVISTA对乳腺浸润性癌的影响。
该研究中女性的年龄中位数为67.6岁(范围55-92)，随访时间中位数为5.6年（范围0.01-7.1)人，84%为白人，9.8%的女性报告其一级亲属有乳腺癌史．根据修改后的Gail模型41.4%的女性预期5年内发生乳腺浸润性癌的危险性>l.66%。
与安慰剂相比，EVISTA 60 mg 1次/日使乳腺浸润性癌的发病率减少了44%[绝对风险下降率(ARR) 1.2/1OOO女性/年]；这主要是由于与安慰剂相比．EVISTA组雌激素受体(ER)阳性的乳腺浸润性癌减少了55% (ARR l.2/1000女性/年)．ER阴性的乳腺浸润性癌没有减少。下表介绍了疗效和部分安全性结果。

无论年龄大于或小于65岁，或是按照修改后的Gail模型预测5年内有乳腺浸润性癌风险＜1.66%或＞1.66%的女性中，EVISTA降低乳腺浸润性癌发生率的作用相同。
在乳腺浸润性癌高危的绝经后妇女中乳腺浸润性癌风险的下降
STAR试验
美国手术辅助乳腺和肠道项目在美国癌症研究所的资助下，在北美的19,747名绝经后妇女中进行了一项随机、双盲试验·以评定EVISTA 60 mg/日与他莫昔芬20 mg/日治疗5年对降低乳腺浸润性癌发病率的影响。在该研究中，女性的平均年龄为58.5岁（范围
35-83)．平均预期5年内发生乳腺浸润性癌的风险为4.03%(范围1.66-23.61%)，9．1%有原位小叶癌(LCIS)史．93%以上的参加者
为白人。截至2005年12月31日，随访时间中位数为4.3年（范围0.07-6.50年）．
在降低乳腺浸润性癌发病率上．EVISTA并不优于他莫昔芬。观察到的乳腺浸润性癌发病率EVISTA组为4.4/1000女性/年，他莫昔芬组为4.3/1OOO女性/年，在减少乳腺浸润性癌方面，EVISTA有可能失去他莫昔芬35%的作用，作用分析结果与此一致。当基线时年龄、LCIS病史、不典型增生史、按修改后Gail模型估计的5年乳腺癌风险或乳腺癌病史的亲属人数相当时，两种治疗对乳腺浸润性癌的作用类似，他莫昔芬组发生的乳腺非浸润性癌少于EVISTA组。下表列出了疗效和部分安全性结果。


对心血管疾病的影响
在患有明确冠心病或冠心病高风险的绝经后妇女10101人中进行—项随机、安慰剂对照、多国临床试验（ruth),结果证明以EVlSTA 60 mg1次/日治疗后随访5.6年，没有获得心血管方面的益处，冠心病事件（冠心病死亡、非致死性心肌梗塞或因急性冠状动脉综合征往院）未见明显增加或减少，研究发现以EVISTA治疗后，死于中风的风险增加：59例（1.2%)以EVISTA治疗的女性因中风死亡,安慰剂治疗组女性因屮风死亡者39例 (0.8%> (2.2比1.5/1000女性/年：危害比1.49: 95%可信区间，1.00-2.24;p=0.0499),两个治疗组之间中风的发病率差异不显著（EVISTA组249例[4.9%],安慰剂组224例[1.4%]；危害比1.10；95%可信区间0.92-1.32;p=0.30；9.5 比 8.6/1000 女性 / 年）。

药理毒理：

药理-治疗组：选择性雌激素受体调节剂（SERM）.ATC码：G03XC01
作为一种选择性雌激素受体调节剂（SERM），雷洛昔芬对雌激素作用的组织有选择性的激动或拮抗活性。它是一种对骨骼和部分对胆固醇代谢（降低总胆固醇和LDL-胆固醇）的激动剂，但对下丘脑、子宫和乳腺组织无作用。
雷洛昔芬的生物学作用，如同雌激素一样是通过与高亲和力的雌激素受体结合和基因表达的调节为介导的。这种结合引起不同组织的多种雌激素调节基因的不同表达。最近的资料表明雌激素受体至少可以通过两种有配体、组织和/或基因特异性的旁路调节基因表达。
a) 骨骼的作用
绝经后体内可利用的雌激素减少，导致骨吸收明显增强，骨量丢失和骨折的危险性显著增加。绝经后的前10年内骨丢失明显加快，尽管骨形成也代偿性加快，但不足以补偿骨吸收增强所致的骨丢失。其它可能引起骨质疏松症的危险因素包括绝经早；骨量减少（至少低于峰值骨量的1SD以下）；体形瘦；白人和亚洲人种以及骨质疏松症家族史者。替代治疗通常可以逆转骨吸收过快。在绝经后骨质疏松妇女中，雷洛昔芬可以降低椎体骨折的发生率，保持骨量和增加骨矿盐密度（BMD）。
基于这些危险因素，雷洛昔芬预防骨质疏松症适用于绝经10年以内的妇女，和腰椎BMD在正常青年人均值的-1.0至-2.5SD之间者，主要考虑到高龄时会发生骨质疏松性骨折的危险。雷洛昔芬治疗骨质疏松症适用于脊柱BMD在正常青年人均值2.5SD以下的骨质疏松症或严重的骨质疏松症者和/或伴有椎体骨折，无论其骨密度如何。
i) 骨折的发生率：在一项平均年龄为66岁，患有骨质疏松症或伴有已存在骨折的骨质疏松症的 7705名绝经后妇女参加的研究，雷洛昔芬治疗3年椎体骨折的发生率分别降低47%（RR0.53，CI0.35，0.79； p<0.001）和31%（RR 0.69，CI0.56，0.86；p<0.001）。45名骨质疏松症妇女和15名骨质疏松症伴发骨折的严重骨质疏松症妇女需要雷洛昔芬治疗3年预防一处或多处的椎体骨折。对椎体外骨折的作用尚未证实。该研究中的所有病人均补充钙剂和维生素D。
ii) 骨矿盐密度（BMD）：雷洛昔芬每日一次的效果对年龄达60岁的有或没有子宫的绝经后妇女中进行了为期2年的观察， 妇女的绝经年限为2至8年。三项研究包括1，764名绝经后妇女使用雷洛昔芬加钙或钙加安慰剂治疗。这些研究中有一项受试妇女以前进行过子宫切除术。与安慰剂相比，雷洛昔芬使髋部和脊柱骨密度和全身骨量显著增加。与安慰剂比较骨密度一般增加2%。治疗组的骨密度也有类似增加。预防组 ， 雷洛昔芬治疗BMD增加和降低个体的百分比分别为：脊柱减低和增加分别为37%和63%；全髋部降低和增加分别为29%和71%。
iii)钙动力：雷洛昔芬与雌激素对骨重建和钙代谢的作用相似。雷洛昔芬每日60 mg使骨吸收降低的同时使钙平衡正向转移，使尿钙的丢失减少。
iv)组织计量学（骨质量）：一项雷洛昔芬与雌激素的对比研究发现经两种药物治疗的骨组织学正常，未出现矿化缺陷，编织骨和骨髓纤维化。
雷洛昔芬降低骨吸收；对骨的作用表现为血清和尿的骨转换标志物水平下降，放射性钙动力研究提示骨吸收降低，BMD增加和骨折发生率降低。
b) 对脂代谢和心血管危险因素的影响
临床研究表明雷洛昔芬每日60mg能显著降低总胆固醇（3-6%）和LDL胆固醇（4-10%）。妇女的基础胆固醇水平最高者降低的幅度最大。HDL胆固醇和甘油三酯水平无明显变化。经过3年雷洛昔芬治疗使纤维蛋白原降低（6.71%）。在骨质疏松症的治疗研究中，与安慰剂比较需要开始降血脂的患者较少。没有资料能证明雷洛昔芬对心血管疾病有益处。
雷洛昔芬治疗静脉血栓栓塞事件的相对危险度与安慰剂比较为2.32（CI1.26，4.26）与雌激素或性激素替代治疗比较相对危险度为1.0（CI0.3，6.2）。治疗的最初4个月血栓栓塞性疾病的危险性最大。
c) 对子宫内膜的影响
临床研究中，雷洛昔芬对绝经后子宫内膜无刺激作用，与安慰剂比较，雷洛昔芬与不伴有点状出血或经血或内膜增生。所有的剂量组约对831名妇女进行了3，000次经阴道超声检查。雷洛昔芬治疗妇女子宫内膜厚度保持不变，与安慰剂组无区别。治疗3年后经阴道超声判断子宫内膜厚度增加至少5mm，在221名雷洛昔芬60mg/日治疗妇女的发生率为1.9%，在219名安慰剂治疗组为1.8%。雷洛昔芬和安慰剂治疗组报告子宫出血的发生率无差异。
使用雷洛昔芬60mg/日治疗6月所有病人的子宫内膜活检未见增生。此外一项使用日推荐剂量2.5倍的研究中也未见到内膜增生和子宫体积增大。
骨质疏松症治疗研究的3年中对受试者（1，781名患者）每年进行子宫内膜厚度评价，经过3年的治疗，雷洛昔芬组子宫内膜的厚度与基线时比较无改变。雷洛昔芬和安慰剂组比较妇女发生阴道出血和阴道分泌的发生率无差别。雷洛昔芬治疗妇女因子宫脱垂需要外科干预者不比安慰剂组多。
雷洛昔芬治疗3年，子宫内膜和卵巢癌的危险性未见增加。绝经后妇女经雷洛昔芬治疗3年良性子宫内膜息肉的发生率为0.7%，而安慰剂治疗组为0.2%。
d) 对乳腺组织的作用
雷洛昔芬对乳腺组织无刺激作用。所有安慰剂对照研究，雷洛昔芬发生乳腺症状的频率和严重程度均与安慰剂组无差别（无肿胀、压痛和乳腺疼痛）。
在雷洛昔芬的临床研究中有12，000名病人参加，多数患者治疗至少42月，发生新诊断乳腺癌的相对危险性明显减低，对几项研究合并分析表明雷洛昔芬治疗的绝经后妇女比安慰剂下降64%（RR0.36，CI0.20，0.65）。侵袭性雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌的发生的总体危险性降低80%（RR0.20， CI 0.09，0.41）。雷洛昔芬对ER阴性的乳腺癌的危险性无影响。这些观察支持雷洛昔芬对乳腺组无内在的雌激素刺激活性。雷洛昔芬对乳腺癌的长期作用不详。
e) 对认知功能的影响
未发现对认知功能的不良影响。
临床前安全性资料：
在一项2年的大鼠诱癌研究，在大剂量雌性组（279mg/kg/day）卵巢颗粒和鞘细胞肿瘤增加。该组雷洛昔芬的全身量（AUC）相当于绝经后妇女摄入每日60mg剂量的400倍。21个月的小鼠诱癌研究表明雄性予以41或210mg/kg剂量，睾丸间质细胞肿瘤、前列腺腺瘤和前列腺腺癌增加，雄性210mg/kg剂量组的前列腺平滑肌瘤增加。雌性小鼠9至242mg/kg剂量（人体AUC的0.3到32倍）卵巢上皮样肿瘤的发生率增加，包括来源于颗粒和鞘细胞的良性和恶性肿瘤和良性的上皮细胞肿瘤。这些研究中的雌性啮齿类动物治疗均处在生育期，此时卵巢有功能并对激素刺激呈高反应。与这些啮齿类动物不同的是绝经后妇女卵巢功能对生殖类激素的刺激相对无反应。在所有的实验系统组合中均未发现雷洛昔芬的生殖毒性。
观察雷洛昔芬药理作用的同时观察了其对生殖和发育的影响.雷洛昔芬在每天每公斤0.1mg到10mｇ的剂量范围内能破坏雌性大鼠的发情周期但在治疗结束后不延缓受孕，仅空白期稍降低，孕期延长和改变胎鼠发育的时间.在着床前给药，雷洛昔芬可以延缓和破坏着床导致孕期延长和仔鼠外形变小，但子代的发育到断奶不受影响，家兔和大鼠中进行了致畸研究，家兔出现了流产和极少的室间隔缺损(≥0.1mg/kg)和脑积水（≥10mg/kg）。大鼠的胚胎发育延迟，肋骨变形和肾脏空洞形成（≥1mg/kg）。
雷洛昔芬在大鼠子宫中有抗雌激素作用并可预防大鼠和小鼠的雌激素依赖性乳房肿瘤的生长。

药代动力学：

吸收
雷洛昔芬在口服后迅速吸收，口服剂量的大约60%被吸收。进入循环前被大量葡糖醛化。绝对生物利用度为2%。达到平均最大血浆浓度的时间取决于雷洛昔芬和其葡糖醛化代谢物全身内转换和肠肝循环。
分布
雷洛昔芬在全身广泛分布。分布容积不依赖与剂量。雷洛昔芬与血浆蛋白紧密结合（98-99%）。
代谢
雷洛昔芬大量参与首过代谢为葡糖醛基结合物：雷洛昔芬-4-葡糖苷酸，雷洛昔芬-6-葡糖苷酸和雷洛昔芬-4，6-葡糖苷酸。未检出其他代谢物。雷洛昔芬包含低于其结合浓度的1%和葡糖苷酸代谢物。通过肠肝循环维持雷洛昔芬的水平，血浆半衰期为27.7小时。
通过单次用药的结果推测多次用药的药代动力学。增加雷洛昔芬的剂量导致血浆时间浓度曲线下面积（AUC）增加的比例轻度下降。
排泄
服入体内的雷洛昔芬及其葡糖苷酸代谢物的绝大部分在5日内排泄，主要通过粪便，经尿排出的部分少于6%。
特殊人群
肾功能不全：少于总剂量的6%经尿中排出，一项人群的药代动力学研究表明，经净体质量校正的肌酐清除率降低47%会导致雷洛昔芬的清除降低17%和雷洛昔芬结合物的清除降低15%。
肝功能不全：肝硬化和轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）单次使用雷洛昔芬的药代动力学与健康者比较，血浆雷洛昔芬的浓度比对照者约高2.5倍并与胆红素水平相关。

贮藏：

避光，30℃以下干燥处保存。不得冷冻。

包装：

铝塑包装。7片/盒，14片/盒，28片/盒。

有效期：

36个月

执行标准：

进口药品注册标准JX20070025

批准文号：

国药准字J20080022

进口药品注册证号：

H20080021

生产企业：

Eli Lilly and Company Ltd

【企业名称】	Eli Lilly and Company Ltd
【省份/国家】	英国